Uporabnost MemTrax in modeliranja strojnega učenja pri klasifikaciji blagih kognitivnih motenj

Članek o raziskavi

Avtorji: Bergeron, Michael F. | Landset, Sara | Zhou, Xianbo | Ding, Tao | Khoshgoftaar, Taghi M. | Zhao, Feng | Du, Bo | Chen, Xinjie | Wang, Xuan | Zhong, Lianmei | Liu, Xiaolei| Ashford, J. Wesson

DOI: 10.3233/JAD-191340

Revija: Revija za Alzheimerjeva bolezen, vol. 77, št. 4, str. 1545-1558, 2020

Minimalizem

Ozadje:

Široka pojavnost in razširjenost Alzheimerjeva bolezen in blago kognitivno okvaro (MCI) je spodbudilo nujen poziv k raziskavam za potrditev zgodnjega odkrivanja kognitivnega presejanja in ocene.

Cilj:

Naš primarni raziskovalni cilj je bil ugotoviti, ali je mogoče izbrane meritve učinkovitosti MemTrax ter ustrezne demografske in zdravstvene značilnosti učinkovito uporabiti v napovednih modelih, razvitih s strojnim učenjem za razvrščanje kognitivnega zdravja (normalno v primerjavi z MCI), kot bi nakazalo Montrealska kognitivna ocena (MoCA).

Metode:

Izvedli smo presečno študijo na 259 odraslih bolnikih nevrologije, spominske klinike in interne medicine, izbranih iz dveh bolnišnice na Kitajskem. Vsak bolnik je prejel MoCA v kitajskem jeziku in si je sam upravljal stalno prepoznavanje MemTrax online episodic spletni test spomina na isti dan. Modeli napovedne klasifikacije so bili zgrajeni s strojnim učenjem z 10-kratnim navzkrižnim preverjanjem, učinkovitost modela pa je bila izmerjena s površino pod krivuljo delovanja sprejemnika (AUC). Modeli so bili zgrajeni z uporabo dveh meritev zmogljivosti MemTrax (odstotek pravilnosti, odzivni čas), skupaj z osmimi običajnimi demografskimi in osebnimi funkcijami zgodovine.

Rezultati:

Če primerjamo učence v izbranih kombinacijah rezultatov in pragov MoCA, je bil Naive Bayes na splošno najuspešnejši učenec s skupno klasifikacijsko uspešnostjo 0.9093. Poleg tega je bila med najboljšimi tremi učenci učinkovitost klasifikacije na podlagi MemTrax na splošno boljša z uporabo samo štirih najbolje uvrščenih funkcij (0.9119) v primerjavi z uporabo vseh 10 skupnih funkcij (0.8999).

ugotovitev:

Zmogljivost MemTrax je mogoče učinkovito uporabiti v napovednem modelu klasifikacije strojnega učenja presejalna aplikacija za odkrivanje zgodnje stopnje kognitivne okvare.

UVOD

Priznana (čeprav premalo diagnosticirana) razširjena incidenca in razširjenost ter vzporedno stopnjevanje zdravstvenih, socialnih in javnih zdravje stroški in breme Alzheimerjeve bolezni (AD) in blage kognitivne motnje (MCI) vse bolj obremenjujejo vse zainteresirane strani [1, 2]. Ta vznemirljivi in ​​razcvetni scenarij je spodbudil nujen poziv k potrditvi raziskav zgodnje odkrivanje instrumenti za kognitivni pregled in ocenjevanje za redno praktično uporabnost v osebnih in kliničnih okoljih za starejše bolnike v različnih regijah in populacijah [3]. Ti instrumenti morajo zagotavljati tudi brezhibno prevajanje informativnih rezultatov v elektronske zdravstvene kartoteke. Koristi bodo dosežene z obveščanjem pacientov in pomoč zdravnikom pri zgodnejšem prepoznavanju pomembnih sprememb in s tem omogočeno hitrejšo in pravočasno stratifikacijo, izvajanje in sledenje ustreznega individualiziranega in stroškovno učinkovitejšega zdravljenja in oskrbe pacientov za tiste, ki se začnejo srečevati kognitivni upad [3, 4].

Računalniško podprto orodje MemTrax (https://memtrax.com) je preprosta in kratka neprekinjena ocena prepoznavanja, ki jo lahko sami upravljate na spletu za merjenje zahtevne časovne epizodne zmogljivosti spomina, kjer se uporabnik odziva na ponavljajoče se slike in ne na začetno predstavitev [5, 6]. Nedavne raziskave in iz njih izhajajoče praktične posledice začenjajo postopoma in skupno dokazovati klinično učinkovitost zdravila MemTrax pri zgodnjem presejanju AD in MCI [5–7]. Vendar neposredna primerjava klinične uporabnosti z obstoječo kognitivno zdravje ocena in konvencionalni standardi so upravičeni za informiranje strokovne perspektive in potrditev pripomočka MemTrax pri zgodnjem odkrivanju in diagnostični podpori. van der Hoek et al. [8] je primerjal izbrane meritve učinkovitosti MemTrax (hitrost reakcije in odstotek pravilnih) s kognitivnim statusom, kot ga je določil Montreal Kognitivna ocena (MoCA). Vendar pa je bila ta študija omejena na povezovanje teh meritev uspešnosti s karakterizacijo kognitivnega statusa (kot je določilo MoCA) in opredelitev relativnih razponov in mejnih vrednosti. Skladno s tem, da bi razširili to preiskavo in izboljšali uspešnost in učinkovitost klasifikacije, je bilo naše glavno raziskovalno vprašanje:

• Ali lahko izbrane metrike uspešnosti MemTrax posameznika ter ustrezne demografske podatke in zdravje profil lastnosti učinkovito uporabiti v napovednem modelu, razvitem s strojnim učenjem, za dihotomno razvrščanje kognitivnega zdravja (normalno v primerjavi z MCI), kot bi nakazal posameznikov rezultat MoCA?

Poleg tega smo želeli vedeti:

• Ali je mogoče model strojnega učenja, ki temelji na učinkovitosti MemTrax, vključno z enakimi funkcijami, učinkovito uporabiti pri pacientu za napovedovanje resnosti (blage proti hudi) v izbranih kategorijah kognitivne okvare, kot bi jo določila neodvisna klinična diagnoza?

Pojav in razvijajoča se praktična uporaba umetne inteligence in strojnega učenja pri presejanju/odkrivanju je že pokazala izrazite praktične prednosti, pri čemer napovedno modeliranje učinkovito vodi klinike pri zahtevnem ocenjevanju kognitivnega/možganskega zdravja in vodenju bolnikov. V naši študiji smo izbrali podoben pristop pri modeliranju klasifikacije MCI in diskriminaciji resnosti kognitivnih motenj, kot je potrjeno s klinično diagnozo iz treh naborov podatkov, ki predstavljajo izbrane bolnišnične in ambulantne bolnike prostovoljce iz dveh bolnišnic na Kitajskem. Z uporabo napovednega modeliranja strojnega učenja smo identificirali najuspešnejše učence iz različnih kombinacij nabora podatkov/učenca in razvrstili funkcije, ki nas vodijo pri definiranju klinično najbolj praktičnih aplikacij modela.

Naše hipoteze so bile, da je potrjen model, ki temelji na MemTraxu, mogoče uporabiti za dihotomno razvrščanje kognitivnega zdravja (normalno ali MCI) na podlagi merila skupnega praga rezultatov MoCA in da je mogoče podoben napovedni model MemTrax učinkovito uporabiti pri razlikovanju resnosti v izbranih kategorijah klinično diagnosticiran kognitivne motnje. Dokazovanje pričakovanih rezultatov bi bilo ključnega pomena za podporo učinkovitosti MemTraxa kot zaslona za zgodnje odkrivanje kognitivnega upada in klasifikacije kognitivnih motenj. Ugodna primerjava z domnevnim industrijskim standardom, dopolnjena z veliko večjo enostavnostjo in hitrostjo uporabnosti, bi vplivala na pomoč kliničnim zdravnikom, da sprejmejo to preprosto, zanesljivo in dostopno orodje kot začetni zaslon pri odkrivanju kognitivnih pomanjkljivosti v zgodnji (vključno s prodromalno) fazo. Takšen pristop in uporabnost bi tako lahko spodbudila pravočasnejšo in bolje stratificirano oskrbo pacientov in posredovanje. Ti napredni vpogledi ter izboljšane meritve in modeli bi lahko bili koristni tudi pri ublažitvi ali zaustavitvi napredovanja demence, vključno z AD in demencami, povezanimi z AD (ADRD).

MATERIALI IN METODE

Študijska populacija

Med januarjem 2018 in avgustom 2019 je bila zaključena presečna raziskava bolnikov, ki so bili izbrani iz dveh bolnišnic na Kitajskem. Dajanje MemTrax [5] posameznikom, starim 21 let in več, ter zbiranje in analizo teh podatkov je pregledal in odobril ter upravljal v skladu z etičnimi standardi Human Odbor za zaščito predmetov univerze Stanford. MemTrax in vsa druga testiranja za to splošno študijo so bila izvedena v skladu s Helsinško deklaracijo iz leta 1975 in odobrena s strani institucionalnega nadzornega odbora prve pridružene bolnišnice medicinske univerze Kunming v Kunmingu, Yunnan, Kitajska. Vsak uporabnik je dobil informirano soglasje obrazec za branje/pregled in se nato prostovoljno strinjate s sodelovanjem.

Udeleženci so bili izbrani iz skupine ambulantnih bolnikov na nevrološki kliniki v bolnišnici Yanhua (podnabor podatkov YH) in spominske klinike v prvi pridruženi bolnišnici Kunming Medical Univerza (XL podnabor podatkov) v Pekingu na Kitajskem. Udeleženci so bili izbrani tudi iz nevroloških (pod-nabor podatkov XL) in interne medicine (pod-nabor podatkov KM) v prvi pridruženi bolnišnici medicinske univerze Kunming. Kriteriji za vključitev so vključevali 1) moške in ženske, stare vsaj 21 let, 2) sposobnost govorjenja kitajščine (mandarinščine) in 3) sposobnost razumevanja ustnih in pisnih navodil. Merila za izključitev so bile motnje vida in motorike, ki so udeležencem preprečile dokončanje MemTrax test, pa tudi nezmožnost razumevanja posebnih navodil za testiranje.

Kitajska različica MemTrax

Spletno Testna platforma MemTrax je bila prevedena v kitajščino (URL: https://www.memtrax.com.cn) in nadalje prilagojen za uporabo prek WeChat (Shenzhen Tencent Computer Systems Co. LTD., Shenzhen, Guangdong, Kitajska) za samoupravljanje. Podatki so bili shranjeni na strežniku v oblaku (Ali Cloud), ki se nahaja na Kitajskem in ima licenco Alibabe (Alibaba Technology Co. Ltd., Hangzhou, Zhejiang, Kitajska) s strani SJN Biomed LTD (Kunming, Yunnan, Kitajska). Posebne podrobnosti o MemTraxu in tukaj uporabljenih merilih veljavnosti testa so bile opisane prej [6]. Test je bil za paciente zagotovljen brezplačno.

Postopki študija

Za bolnišnične in ambulantne bolnike je na voljo splošni papirni vprašalnik za zbiranje demografskih in osebnih podatkov, kot so starost, spol, leta izobrazbe, poklic, živijo sami ali z družino, anamnezo pa je vodil član študijske skupine. Po izpolnitvi vprašalnika sta bila opravljena testa MoCA [12] in MemTrax (najprej MoCA), med testi pa ni bilo več kot 20 minut. Odstotek pravilnega MemTrax (MTx-% C), povprečni odzivni čas (MTx-RT) ter datum in čas testiranja je za vsakega testiranega udeleženca na papir zabeležil član študijske skupine. Izpolnjen vprašalnik in rezultate MoCA je raziskovalec, ki je izvajal teste, naložil v Excelovo preglednico, preveril pa jih je kolega, preden so bile datoteke Excel shranjene za analize.

MemTrax test

Spletni test MemTrax je vključeval 50 slik (25 edinstvenih in 25 ponovljenih; 5 nizov po 5 slik pogostih prizorov ali predmetov), ​​prikazanih v določenem psevdo-naključnem vrstnem redu. Udeleženec bi se (po navodilih) dotaknil gumba Start na zaslonu, da bi začel preizkus in si začel ogledovati slikovno serijo, ter se čim hitreje znova dotaknil slike na zaslonu, ko se je pojavila ponovljena slika. Vsaka slika se je pojavila 3 s ali dokler se ni dotaknila slike na zaslonu, kar je spodbudilo takojšnjo predstavitev naslednje slike. Z uporabo notranje ure lokalne naprave je bil MTx-RT za vsako sliko določen s časom, ki je pretekel od predstavitve slike do trenutka, ko se je udeleženec dotaknil zaslona kot odziv na nakazovanje prepoznave slike kot tiste, ki je bila že prikazana. med testom. MTx-RT je bil posnet za vsako sliko, s posnetimi polnimi 3 s, kar kaže na odsotnost odziva. MTx-% C je bil izračunan za prikaz odstotka ponovljenih in začetnih slik, na katere se je uporabnik pravilno odzval (resnično pozitivno + resnično negativno deljeno s 50). Dodatne podrobnosti o administraciji in izvajanju MemTrax, zmanjšanju podatkov, neveljavnih podatkih ali podatkih »brez odziva« in primarnih analizah podatkov so opisane drugje [6].

Test MemTrax je bil podrobno razložen in udeležencem v bolnišničnem okolju je bil zagotovljen praktični test (z edinstvenimi slikami, ki niso bile uporabljene v testu za beleženje rezultatov). Udeleženci v podnaborih podatkov YH in KM so opravili test MemTrax na pametnem telefonu, ki je bil naložen z aplikacijo na WeChatu; medtem ko je omejeno število bolnikov s podnaborom podatkov XL uporabljalo iPad, ostali pa pametni telefon. Vsi udeleženci so opravili test MemTrax ob nevsiljivem opazovanju raziskovalca študije.

Montrealska kognitivna ocena

Pekinško različico kitajskega MoCA (MoCA-BC) [13] so upravljali in točkovali usposobljeni raziskovalci v skladu z uradnimi navodili za testiranje. Ustrezno se je izkazalo, da je MoCA-BC zanesljiv test za kognitivne presejalni pregled na vseh ravneh izobraževanja pri starejših kitajskih odraslih [14]. Izvedba vsakega testa je trajala približno 10 do 30 minut glede na kognitivne sposobnosti posameznega udeleženca.

Modeliranje klasifikacije MoCA

Skupno je bilo 29 uporabnih funkcij, vključno z dvema MemTraxoma preizkusite meritve uspešnosti in 27 funkcij, povezanih z demografijo in zdravjem informacije za vsakega udeleženca. Kot rezultat je bil uporabljen skupni rezultat testa MoCA vsakega bolnika kognitivni pregled »benchmark« za urjenje naših napovednih modelov. Skladno s tem, ker je bil MoCA uporabljen za ustvarjanje oznake razreda, nismo mogli uporabiti skupne ocene (ali katerega koli od rezultatov podnabora MoCA) kot neodvisne funkcije. Izvedli smo predhodne poskuse, v katerih smo individualno modelirali (klasificirali kognitivno zdravje, ki ga je opredelilo MoCA) prvotne tri podnabore podatkov bolnišnic/klinik in jih nato združili z uporabo vseh funkcij. Vendar vsi isti podatkovni elementi niso bili zbrani v vsaki od štirih klinik, ki predstavljajo tri podnabore podatkov; tako je veliko naših funkcij v združenem naboru podatkov (pri uporabi vseh funkcij) imelo visoko incidenco manjkajočih vrednosti. Nato smo zgradili modele s kombiniranim naborom podatkov z uporabo samo skupnih funkcij, kar je privedlo do izboljšane učinkovitosti klasifikacije. To je bilo verjetno razloženo s kombinacijo več primerkov za delo s kombiniranjem treh podnaborov podatkov o bolnikih in brez funkcij z neupravičeno razširjenostjo manjkajočih vrednosti (samo ena značilnost v združenem naboru podatkov, vrsta dela, je imela kakršne koli manjkajoče vrednosti, kar je vplivalo na le trije primeri pacientov), ​​ker so bile vključene le skupne značilnosti, zabeležene na vseh treh mestih. Predvsem nismo imeli posebnega merila za zavrnitev za vsako funkcijo, ki na koncu ni bila vključena v združeni nabor podatkov. Vendar smo v našem predhodnem kombiniranem modeliranju nabora podatkov najprej uporabili vse funkcije iz vsakega od treh ločenih podnaborov podatkov o bolnikih. To je na splošno povzročilo učinkovitost modela, ki je bila merljivo nižja od začetnega predhodnega modeliranja na vsakem posameznem podnaboru podatkov. Poleg tega, medtem ko je bila klasifikacijska uspešnost modelov, zgrajenih z uporabo vseh funkcij, spodbudna, se je pri vseh učencih in klasifikacijskih shemah učinkovitost izboljšala za dvakrat več modelov, če so uporabljali samo skupne značilnosti. Pravzaprav so se med temi, ki so bili naši najboljši učenci, vsi razen enega modela izboljšali z odpravo neobičajnih funkcij.

Končni skupni nabor podatkov (YH, XL in KM skupaj) je vključeval 259 primerkov, od katerih je vsak predstavljal edinstvenega udeleženca, ki je opravil tako testa MemTrax kot MoCA. Bilo je 10 skupnih neodvisnih funkcij: meritve delovanja MemTrax: MTx-% C in povprečje MTx-RT; podatki o demografski in zdravstveni anamnezi: starost, spol, leta izobraževanja, vrsta dela (modri ovratnik/beli ovratnik), socialna podpora (ali testiranec živi sam ali z družino) in odgovori z da/ne, ali je imel uporabnik zgodovina sladkorne bolezni, hiperlipidemije ali travmatske možganske poškodbe. Dve dodatni metriki, skupni rezultat MoCA in skupni rezultat MoCA, prilagojen za leta izobraževanja [12], sta bili ločeno uporabljeni za razvoj odvisnih klasifikacijskih oznak, s čimer smo ustvarili dve različni shemi modeliranja, ki ju bomo uporabili za naš kombinirani nabor podatkov. Za vsako različico (prilagojeno in neprilagojeno) ocene MoCA so bili podatki ponovno ločeno modelirani za binarno klasifikacijo z uporabo dveh različnih pragov kriterijev – prvotno priporočenega [12] in alternativne vrednosti, ki so jo uporabljali in promovirali drugi [8, 15]. V klasifikacijski shemi z alternativnim pragom se je štelo, da ima pacient normalno kognitivno zdravje, če je dosegel ≥23 na testu MoCA in ima MCI, če je bil rezultat 22 ali nižji; medtem ko je moral bolnik v prvotni priporočeni obliki razvrstitve doseči 26 ali več na MoCA, da je bil označen kot normalno kognitivno zdravje.

Filtrirani podatki za modeliranje klasifikacije MoCA

Nadalje smo preučili klasifikacijo MoCA z uporabo štirih pogosto uporabljenih tehnik razvrščanja funkcij: hi-kvadrat, razmerje ojačitve, pridobitev informacij in simetrična negotovost. Za vmesno perspektivo smo uvrstitve uporabili za celoten kombiniran nabor podatkov z vsako od naših štirih shem modeliranja. Vsi razvrščevalci so se strinjali glede istih glavnih lastnosti, tj. starosti, števila let izobraževanja in obeh meritev uspešnosti MemTrax (MTx-% C, povprečje MTx-RT). Nato smo ponovno zgradili modele z uporabo vsake tehnike izbire funkcij, da bi učili modele samo na štirih najboljših funkcijah (glejte Izbira funkcij spodaj).

Nastalih zadnjih osem različic shem modeliranja klasifikacije rezultatov MoCA je predstavljenih v tabeli 1.

Preglednica 1

Povzetek različic sheme modeliranja, uporabljenih za klasifikacijo MoCA (Normalno Kognitivno zdravje v primerjavi z MCI)

Shema modeliranja	Normalno kognitivno zdravje (negativni razred)	MCI (pozitiven razred)
Prilagojeno-23 Nefiltrirano/filtrirano	101 (39.0%)	158 (61.0%)
Prilagojeno-26 Nefiltrirano/filtrirano	49 (18.9%)	210 (81.1%)
Neprilagojeno-23 Nefiltrirano/filtrirano	92 (35.5%)	167 (64.5%)
Neprilagojeno-26 Nefiltrirano/filtrirano	42 (16.2%)	217 (83.8%)

Ustrezno število in odstotek vseh bolnikov v vsakem razredu se razlikujeta s prilagoditvijo ocene za izobrazbo (prilagojeno ali neprilagojeno) in pragom razvrstitve (23 ali 26), kot se uporablja za oba niza funkcij (nefiltrirano in filtrirano).

Modeliranje kliničnega vrednotenja na osnovi MemTrax

Od naših treh prvotnih podnaborov podatkov (YH, XL, KM) je bila samo bolnikom s podnaborom podatkov XL neodvisno klinično diagnosticirana kognitivna okvara (tj. njihovi ustrezni rezultati MoCA niso bili uporabljeni pri določitvi klasifikacije med normalnimi in okvarjenimi). Natančneje, pri bolnikih z XL so diagnosticirali eno ali drugo Test za Alzheimerjevo bolezen (AD) ali vaskularno demenco (VaD). Znotraj vsake od teh kategorij primarne diagnoze je bila nadaljnja oznaka za MCI. Diagnoze MCI, demence, vaskularne nevrokognitivne motnje in nevrokognitivne motnje zaradi AD so temeljile na specifičnih in značilnih diagnostičnih merilih, opisanih v Diagnostičnem in statističnem priročniku duševnih motenj: DSM-5 [16]. Ob upoštevanju teh izpopolnjenih diagnoz sta bili dve shemi klasifikacijskega modeliranja ločeno uporabljeni za podnabor podatkov XL, da bi razlikovali stopnjo resnosti (stopnjo okvare) za vsako kategorijo primarne diagnoze. Podatki, uporabljeni v vsaki od teh shem diagnostičnega modeliranja (AD in VaD), so vključevali demografske podatke in informacije o bolnikovi zgodovini ter delovanje MemTrax (MTx-% C, povprečje MTx-RT). Vsaka diagnoza je bila označena kot blaga, če je bila označena kot MCI; drugače je veljalo za hudo. Sprva smo razmišljali o vključitvi ocene MoCA v diagnostične modele (blage v primerjavi s hudimi); vendar smo ugotovili, da bi to izničilo namen naše sekundarne sheme napovednega modeliranja. Tu bi se učenci usposabljali z uporabo drugih značilnosti pacientov, ki so takoj na voljo ponudniku, in meritev učinkovitosti preprostejšega testa MemTrax (namesto MoCA) v primerjavi z referenčnim »zlatim standardom«, neodvisno klinično diagnozo. V naboru podatkov o diagnozi AD je bilo 69 primerov in 76 primerov VaD (tabela 2). V obeh nizih podatkov je bilo 12 neodvisnih funkcij. Poleg 10 značilnosti, vključenih v klasifikacijo rezultatov MoCA, je bolnikova zgodovina vključevala tudi podatke o zgodovini hipertenzije in možganske kapi.

Preglednica 2

Povzetek različic sheme modeliranja, uporabljenih za razvrstitev resnosti diagnoze (blaga proti hudi)

Shema modeliranja	Blago (negativni razred)	Huda (pozitiven razred)
MCI-AD proti AD	12 (17.4%)	57 (82.6%)
MCI-VaD proti VaD	38 (50.0%)	38 (50.0%)

Ustrezno število in odstotek vseh bolnikov v vsakem razredu se razlikuje glede na kategorijo primarne diagnoze (AD ali VaD).

Statistika

Primerjava značilnosti udeležencev in drugih numeričnih značilnosti med podnabori podatkov za vsako strategijo klasifikacije modela (za napoved MoCA kognitivnega zdravja in resnosti diagnoze) je bila izvedena z uporabo programskega jezika Python (različica 2.7.1) [17]. Razlike v zmogljivosti modela so bile na začetku določene z enofaktorsko ali dvofaktorsko (kakor je primerno) ANOVA s 95-odstotnim intervalom zaupanja in Tukeyjevim testom poštene pomembne razlike (HSD) za primerjavo povprečij uspešnosti. Ta pregled razlik med zmogljivostmi modelov je bil izveden s kombinacijo Pythona in R (različica 3.5.1) [18]. Ta (čeprav verjetno manj kot optimalen) pristop smo uporabili le kot hevristično pomoč pri tem v zgodnji fazi za začetne primerjave delovanja modela pri predvidevanju potencialne klinične uporabe. Nato smo uporabili Bayesov test s predznakom z uporabo posteriorne porazdelitve za določitev verjetnosti razlik v zmogljivosti modela [19]. Za te analize smo uporabili interval –0.01, 0.01, kar pomeni, da sta dve skupini, če sta imeli razliko v uspešnosti manjšo od 0.01, veljali za enaki (znotraj območja praktične enakovrednosti) ali drugače sta bili različni (ena boljša od drugi). Za izvedbo Bayesove primerjave klasifikatorjev in izračun teh verjetnosti smo uporabili knjižnico baycomp (različica 1.0.2) za Python 3.6.4.

Predvidevno modeliranje

Izdelali smo napovedne modele z uporabo desetih skupnih različic naših shem modeliranja, da bi napovedali (razvrstili) izid testa MoCA vsakega bolnika ali resnost klinične diagnoze. Vsi učenci so bili uporabljeni in modeli so bili izdelani z uporabo odprtokodne programske platforme Weka [20]. Za našo predhodno analizo smo uporabili 10 pogosto uporabljenih učnih algoritmov: 5-Nearest Neighbors, dve različici odločitvenega drevesa C4.5, logistično regresijo, večplastni perceptron, naivni Bayes, dve različici naključnega gozda, mrežo funkcij radialne baze in podporni vektor Stroj. Ključni atributi in kontrasti teh algoritmov so bili opisani drugje [21] (glej ustrezni dodatek). Ti so bili izbrani, ker predstavljajo vrsto različnih vrst učencev in ker smo dokazali uspeh z njihovo uporabo v prejšnjih analizah podobnih podatkov. Nastavitve hiperparametrov so bile izbrane iz naših prejšnjih raziskav, ki kažejo, da so robustne na različnih podatkih [22]. Na podlagi rezultatov naše predhodne analize z uporabo istega kombiniranega nabora podatkov s skupnimi značilnostmi, ki smo jih kasneje uporabili v popolni analizi, smo identificirali tri učence, ki so zagotavljali dosledno visoko zmogljivost v vseh klasifikacijah: logistična regresija, naivni Bayes in podporni vektorski stroj.

Navzkrižno preverjanje in meritev uspešnosti modela

Za vse napovedno modeliranje (vključno s predhodnimi analizami) je bil vsak model izdelan z uporabo 10-kratne navzkrižne validacije, učinkovitost modela pa je bila izmerjena z uporabo površine pod krivuljo delovanja sprejemnika (AUC). Navzkrižna validacija se je začela z naključno razdelitvijo vsakega od 10 naborov podatkov sheme modeliranja na 10 enakih segmentov (zgibov), pri čemer je bilo devet od teh ustreznih segmentov uporabljeno za usposabljanje modela, preostali segment pa za testiranje. Ta postopek je bil ponovljen 10-krat, z uporabo drugega segmenta kot testnega niza v vsaki ponovitvi. Rezultati so bili nato združeni za izračun končnega rezultata/uspešnosti modela. Za vsako kombinacijo učenca/nabora podatkov je bil ta celoten postopek ponovljen 10-krat, pri čemer so bili podatki vsakokrat drugače razdeljeni. Ta zadnji korak je zmanjšal pristranskost, zagotovil ponovljivost in pomagal pri določanju celotne zmogljivosti modela. Skupno je bilo zgrajenih 6,600 modelov (za kombinirane sheme razvrščanja resnosti ocene MoCA in diagnoze). To je vključevalo 1,800 nefiltriranih modelov (6 shem modeliranja, uporabljenih za nabor podatkov × 3 učenci × 10 izvedb × 10 gub = 1,800 modelov) in 4,800 filtriranih modelov (4 sheme modeliranja, uporabljenih za nabor podatkov × 3 učencev × 4 tehnike izbire funkcij × 10 izvedb × 10 gub = 4,800 modelov).

Izbira funkcij

Za filtrirane modele je bila izbira funkcij (z uporabo štirih metod razvrščanja funkcij) izvedena v okviru navzkrižne validacije. Za vsako od 10 gub, ker so bili različni 10 % nabora podatkov testni podatki, so bile uporabljene le štiri najboljše izbrane funkcije za vsak nabor podatkov za usposabljanje (tj. ostalih devet gub ali preostalih 90 % celotnega nabora podatkov). za izdelavo modelov. Nismo mogli potrditi, katere štiri funkcije so bile uporabljene v posameznem modelu, saj te informacije niso shranjene ali na voljo v platformi za modeliranje, ki smo jo uporabili (Weka). Vendar glede na doslednost v našem začetnem izboru najboljših funkcij, ko so bili rangerji uporabljeni za celoten kombinirani nabor podatkov, in poznejšo podobnost v uspešnosti modeliranja, te iste značilnosti (starost, leta izobraževanja, MTx-% C in povprečje MTx-RT ) so verjetno najpogostejša prva štiri uporabljena sočasno z izbiro funkcij v procesu navzkrižne validacije.

REZULTATI

Številčne značilnosti udeležencev (vključno z rezultati MoCA in meritvami uspešnosti MemTrax) ustreznih naborov podatkov za vsako strategijo razvrščanja modela za napovedovanje kognitivnega zdravja, označenega z MoCA (normalno v primerjavi z MCI) in resnost diagnoze (blaga v primerjavi s hudo), so prikazane v tabeli 3.

Preglednica 3

Značilnosti udeležencev, rezultati MoCA in zmogljivost MemTrax za vsako strategijo klasifikacije modela

Strategija razvrščanja	Starost	Izobraževanje	MoCA prilagojeno	MoCA Neprilagojeno	MTx-% C	MTx-RT
Kategorija MoCA	61.9 let (13.1)	9.6 let (4.6)	19.2 (6.5)	18.4 (6.7)	74.8% (15.0)	1.4 s (0.3)
Resnost diagnoze	65.6 let (12.1)	8.6 let (4.4)	16.7 (6.2)	15.8 (6.3)	68.3% (13.8)	1.5 s (0.3)

Prikazane vrednosti (povprečje, SD), diferencirane s strategijami klasifikacije modeliranja, so reprezentativne za kombiniran nabor podatkov, ki se uporablja za napovedovanje kognitivnega zdravja, označenega z MoCA (MCI v primerjavi z normalnim), in podnabor podatkov XL, ki se uporablja samo za napovedovanje resnosti diagnoze (blaga proti hudi).

Za vsako kombinacijo ocene MoCA (prilagojeno/neprilagojeno) in praga (26/23) je obstajala statistična razlika (p = 0.000) v vsaki primerjavi po parih (normalno kognitivno zdravje v primerjavi z MCI) za starost, izobrazbo in učinkovitost MemTrax (MTx-% C in MTx-RT). Vsak podnabor podatkov o bolnikih v ustreznem razredu MCI za vsako kombinacijo je bil v povprečju starejši od 9 do 15 let, poročal je o približno petih letih manj izobraževanja in imel manj ugodno delovanje MemTrax za obe metriki.

Rezultati napovednega modeliranja za klasifikacije rezultatov MoCA z uporabo treh najboljših učencev, logistične regresije, naivnega Bayesa in podpornega vektorskega stroja, so prikazani v tabeli 4. Ti trije so bili izbrani na podlagi najbolj dosledno visoke absolutne uspešnosti učencev v vseh različnih modelih uporabi za nabore podatkov za vse sheme modeliranja. Za nefiltriran nabor podatkov in modeliranje vsaka od podatkovnih vrednosti v tabeli 4 označuje zmogljivost modela na podlagi ustreznega povprečja AUC, izpeljanega iz 100 modelov (10 izvedb × 10 zgibov), zgrajenih za vsako kombinacijo učenca/sheme modeliranja, z ustreznim najvišjim uspešen učenec označen s krepkim tiskom. Medtem ko pri modeliranju filtriranega nabora podatkov rezultati, navedeni v tabeli 4, odražajo celotno povprečno zmogljivost modela iz 400 modelov za vsakega učenca z uporabo vsake od metod razvrščanja funkcij (4 metode razvrščanja funkcij × 10 izvedb × 10 zgibanj).

Preglednica 4

Rezultati dihotomne klasifikacije rezultatov MoCA (AUC; 0.0–1.0) za vsakega od treh najuspešnejših učencev za vse posamezne sheme modeliranja

Nabor funkcij uporabljen	Ocena MoCA	Mejni prag	Logistična regresija	Naivni Bayes	Podporni vektorski stroj
Nefiltrirano (10 funkcij)	Prilagojen	23	0.8862	0.8913	0.8695
		26	0.8971	0.9221	0.9161
	Neprilagojeno	23	0.9103	0.9085	0.8995
		26	0.8834	0.9153	0.8994
Filtrirano (4 funkcije)	Prilagojen	23	0.8929	0.8954	0.8948
		26	0.9188	0.9247	0.9201
	Neprilagojeno	23	0.9135	0.9134	0.9122
		26	0.9159	0.9236	0.9177

Z uporabo različic nabora funkcij, ocene MoCA in mejnega praga ocene MoCA je najvišja zmogljivost za vsako shemo modeliranja prikazana v krepko (ni nujno statistično drugačen od vseh drugih, ki niso vključeni krepko za posamezni model).

Če primerjamo učence v vseh kombinacijah različic rezultatov MoCA in pragov (prilagojeno/neprilagojeno oziroma 23/26) v kombiniranem nefiltriranem naboru podatkov (tj. z uporabo 10 skupnih funkcij), je bil Naive Bayes na splošno najuspešnejši učenec s skupnim klasifikacijska uspešnost 0.9093. Ob upoštevanju treh najboljših učencev so Bayesovsko korelirani predznakovalni testi pokazali, da je verjetnost (Pr) naivne Bayesove logistične regresije je bila 99.9-odstotna. Poleg tega je med Naive Bayes in Support Vector Machine 21.0-odstotna verjetnost praktične enakovrednosti pri uspešnosti učencev (torej 79.0-odstotna verjetnost, da bo Naive Bayes prekašal Support Vector Machine), skupaj z 0.0-odstotno verjetnostjo, da bo Support Vector Machine deloval bolje, merljivo krepi prednost zmogljivosti za Naive Bayes. Nadaljnja primerjava različice rezultatov MoCA pri vseh učencih/pragovih je pokazala rahlo prednost v uspešnosti z uporabo neprilagojenih rezultatov MoCA v primerjavi s prilagojenimi (0.9027 proti 0.8971; Pr (neprilagojeno > prilagojeno) = 0.988). Podobno je primerjava mejnega praga med vsemi učenci in različicami rezultatov MoCA pokazala majhno prednost v uspešnosti klasifikacije z uporabo 26 kot praga klasifikacije v primerjavi s 23 (0.9056 proti 0.8942; Pr (26 > 23) = 0.999). Nazadnje, če preučimo učinkovitost klasifikacije za modele, ki uporabljajo samo filtrirane rezultate (tj. samo štiri najvišje uvrščene funkcije), je bil Naive Bayes (0.9143) številčno najuspešnejši učenec v vseh različicah/pragovih rezultatov MoCA. Vendar so se pri vseh tehnikah razvrščanja funkcij skupaj vsi najuspešnejši učenci izkazali podobno. Bayesovi testi s predznakom so pokazali 100-odstotno verjetnost praktične enakovrednosti med vsakim parom filtriranih učencev. Tako kot pri nefiltriranih podatkih (z uporabo vseh 10 skupnih funkcij) je bila tudi neprilagojena različica ocene MoCA spet v prednosti.Pr (neprilagojeno > prilagojeno) = 1.000), kot tudi podobno izrazito prednost za klasifikacijski prag 26 (Pr (26 > 23) = 1.000). Predvsem je povprečna uspešnost vsakega od treh najboljših učencev v vseh različicah/pragovih rezultatov MoCA z uporabo samo štirih najbolje uvrščenih funkcij presegla povprečno uspešnost katerega koli učenca na nefiltriranih podatkih. Ni presenetljivo, da je bila učinkovitost klasifikacije filtriranih modelov (z uporabo štirih najvišje uvrščenih funkcij) na splošno boljša (0.9119) od nefiltriranih modelov (0.8999), ne glede na modele metode razvrščanja funkcij, ki so bili primerjani s temi zadevnimi modeli z uporabo vseh 10 skupnih Lastnosti. Za vsako metodo izbire funkcij je obstajala 100-odstotna verjetnost prednosti v zmogljivosti pred nefiltriranimi modeli.

Pri bolnikih, ki so bili obravnavani pri klasifikaciji resnosti diagnoze AD, so bile razlike med skupinami (MCI-AD v primerjavi z AD) glede starosti (p = 0.004), izobrazba (p = 0.028), ocena MoCA prilagojena/neprilagojena (p = 0.000) in MTx-% C (p = 0.008) so bili statistično značilni; medtem ko za MTx-RT ni bilo (p = 0.097). Pri tistih bolnikih, ki so bili obravnavani pri klasifikaciji resnosti diagnoze VaD, so razlike med skupinami (MCI-VaD v primerjavi z VaD) za prilagojeno/neprilagojeno oceno MoCA (p = 0.007) in MTx-% C (p = 0.026) in MTx-RT (p = 0.001) so bili statistično pomembni; ker za starost (p = 0.511) in izobrazba (p = 0.157) ni bilo pomembnih razlik med skupinama.

Rezultati napovednega modeliranja za klasifikacije resnosti diagnoze z uporabo treh predhodno izbranih učencev, logistične regresije, naivne Bayesove in podporne vektorske naprave, so prikazani v tabeli 5. Medtem ko so dodatni pregledani učenci pokazali nekoliko boljše rezultate posamično z eno od dveh kategorij klinične diagnoze , so trije učenci, ki smo jih opredelili kot najugodnejše v našem prejšnjem modeliranju, ponudili najbolj dosledno uspešnost z obema novima shemama modeliranja. Če primerjamo učence v vsaki od kategorij primarne diagnoze (AD in VaD), ni bilo dosledne razlike v učinkovitosti klasifikacije med učenci za MCI-VaD v primerjavi z VaD, čeprav je Support Vector Machine na splošno deloval bolj vidno. Podobno ni bilo bistvenih razlik med učenci za klasifikacijo MCI-AD v primerjavi z AD, čeprav je imel naivni Bayes (NB) rahlo prednost v zmogljivosti pred logistično regresijo (LR) in le zanemarljivo množino pred podpornim vektorskim strojem, z verjetnostjo 61.4 %. in 41.7 % oz. V obeh naborih podatkov je bila splošna prednost v zmogljivosti za Support Vector Machine (SVM), s Pr (SVM > LR) = 0.819 in Pr (SVM > NB) = 0.934. Naša splošna uspešnost klasifikacije vseh učencev pri napovedovanju resnosti diagnoze v podnaboru podatkov XL je bila boljša v kategoriji diagnoze VaD v primerjavi z AD (Pr (VAD > AD) = 0.998).

Preglednica 5

Rezultati dihotomne učinkovitosti klasifikacije resnosti klinične diagnoze (AUC; 0.0–1.0) za vsakega od treh najuspešnejših učencev za obe ustrezni shemi modeliranja

Shema modeliranja	Logistična regresija	Naivni Bayes	Podporni vektorski stroj
MCI-AD proti AD	0.7465	0.7810	0.7443
MCI-VaD proti VaD	0.8033	0.8044	0.8338

Najvišja zmogljivost za vsako shemo modeliranja je prikazana v krepko (ni nujno statistično drugačen od drugih, ki niso vključeni krepko).

DISKUSIJA

Pomembno je zgodnje odkrivanje sprememb v kognitivnem zdravju praktična uporabnost pri upravljanju osebnega in javnega zdravja. Pravzaprav je zelo pomembna tudi v kliničnih okoljih za bolnike po vsem svetu. Skupni cilj je opozoriti bolnike, negovalce in ponudnike ter spodbuditi zgodnejše ustrezno in stroškovno učinkovito zdravljenje in dolgotrajno oskrbo tistih, ki začnejo doživljati kognitivni upad. Z združitvijo naših treh podmnožic podatkov o bolnišnicah/klinikah smo identificirali tri izrazito prednostne učence (z enim opaznim izstopajočim – naivnim Bayesom), da bi zgradili napovedne modele z uporabo Meritve delovanja MemTrax, ki bi lahko zanesljivo razvrstile stanje kognitivnega zdravja dihotomno (normalno kognitivno zdravje ali MCI), kot bi nakazal skupni rezultat MoCA. Predvsem se je splošna uspešnost klasifikacije za vse tri učence izboljšala, ko so naši modeli uporabili samo štiri najvišje uvrščene funkcije, ki so v glavnem zajemale te meritve uspešnosti MemTrax. Poleg tega smo razkrili utemeljen potencial za uporabo istih učencev in meritev uspešnosti MemTrax v shemi modeliranja klasifikacije diagnostične podpore za razlikovanje resnosti dveh kategorij diagnoze demence: AD in VaD.

Testiranje spomina je osrednjega pomena za zgodnje odkrivanje AD [23, 24]. Zato je primerno, da je MemTrax sprejemljiv, privlačen in enostaven za implementacijo na spletu presejalni test za epizodni spomin v splošni populaciji [6]. Natančnost prepoznavanja in odzivni časi pri tej nalogi neprekinjenega delovanja so še posebej razvidni pri prepoznavanju zgodnjega in razvijajočega se poslabšanja in posledičnih pomanjkljivosti v nevroplastičnih procesih, povezanih z učenjem, spominom in kognicijo. To pomeni, da so tukajšnji modeli, ki v veliki meri temeljijo na metrikah delovanja MemTrax, občutljivi na biološke nevropatološke primanjkljaje med prehodno asimptomatsko fazo veliko pred večjo funkcionalno izgubo in je bolj verjetno, da bodo takoj in z minimalnimi stroški razkrili [25]. Ashford et al. natančno preučili vzorce in obnašanje natančnosti spomina prepoznavanja in odzivnega časa pri spletnih uporabnikih, ki so sami sodelovali z MemTraxom [6]. Ob upoštevanju, da so te porazdelitve ključne pri optimalnem modeliranju in razvoju veljavnih in učinkovitih aplikacij za oskrbo pacientov, je definiranje klinično uporabnih profilov prepoznavanja in odzivnega časa bistvenega pomena pri vzpostavitvi dragocene temeljne reference za klinično in raziskovalno uporabnost. Praktično vrednost MemTraxa pri presejanju AD za kognitivno okvaro v zgodnji fazi in diferencialno diagnostično podporo je treba nato podrobneje preučiti v kontekstu kliničnega okolja, kjer je mogoče upoštevati sočasne bolezni ter kognitivne, senzorične in motorične sposobnosti, ki vplivajo na uspešnost testa. Za obveščanje strokovne perspektive in spodbujanje praktične klinične uporabnosti je najprej nujno dokazati primerjavo z uveljavljenim testom za oceno kognitivnega zdravja, čeprav je slednji morda očitno omejen z okorno logistiko testiranja, izobraževanjem in jezikovnimi odvračilnimi sredstvi ter kulturnimi vplivi [26]. . V zvezi s tem je ugodna primerjava MemTraxa v klinični učinkovitosti z MoCA, ki se običajno domneva kot industrijski standard, pomembna, zlasti če tehtamo večjo enostavnost uporabnosti in sprejemanje MemTraxa pri bolnikih.

Prejšnja raziskava, ki je primerjala MemTrax z MoCA, poudarja utemeljitev in predhodne dokaze, ki upravičujejo našo raziskavo modeliranja [8]. Vendar je ta predhodna primerjava samo povezala dve ključni metriki učinkovitosti MemTrax, ki smo ju pregledali, s kognitivnim statusom, kot ga je določil MoCA, ter opredelil ustrezne razpone in mejne vrednosti. Oceno klinične uporabnosti MemTraxa smo poglobili z raziskovanjem pristopa, ki temelji na napovednem modeliranju, ki bi zagotovil bolj individualizirano obravnavo drugih potencialno pomembnih parametrov, specifičnih za bolnika. V nasprotju z drugimi nismo našli prednosti pri uspešnosti modela z uporabo popravka (prilagoditve) izobrazbe rezultatu MoCA ali pri spreminjanju praga skupnega rezultata MoCA, ki razlikuje kognitivno zdravje, s prvotno priporočenih 26 na 23 [12, 15]. Pravzaprav je bila prednost pri klasifikacijski uspešnosti z uporabo neprilagojenega rezultata MoCA in višjega praga.

Ključne točke v klinični praksi

Strojno učenje je pogosto najbolje izkoriščeno in najučinkovitejše pri napovednem modeliranju, ko so podatki obsežni in večdimenzionalni, to je, ko obstajajo številna opazovanja in spremljajoča široka paleta (prispevajočih) atributov visoke vrednosti. Kljub temu so se s temi trenutnimi podatki filtrirani modeli s samo štirimi izbranimi funkcijami odrezali bolje kot tisti, ki uporabljajo vseh 10 skupnih funkcij. To nakazuje, da naš skupni nabor bolnišničnih podatkov ni imel najbolj klinično primernih (visokih vrednosti) lastnosti za optimalno razvrstitev bolnikov na ta način. Kljub temu poudarek pri razvrščanju funkcij na ključnih metrikah uspešnosti MemTrax – MTx-% C in MTx-RT – močno podpira gradnjo modelov presejanja kognitivnih primanjkljajev v zgodnji fazi na podlagi tega testa, ki je preprost, enostaven za upravljanje, poceni in primerno razkriva zmogljivosti spomina, vsaj trenutno kot začetni zaslon za binarno klasifikacijo kognitivnega zdravstvenega stanja. Glede na nenehno naraščajočo obremenitev izvajalcev in sistemov zdravstvenega varstva je treba postopke presejanja bolnikov in klinične aplikacije ustrezno razviti s poudarkom na zbiranju, sledenju in modeliranju tistih značilnosti bolnikov in testnih meritev, ki so najbolj uporabne, najugodnejše in dokazano učinkovite pri diagnostiki. in podporo pri vodenju bolnikov.

Z dvema ključnima meritvama MemTrax, ki sta osrednjega pomena za klasifikacijo MCI, je imel naš najuspešnejši učenec (naivni Bayes) zelo visoko napovedno zmogljivost v večini modelov (AUC nad 0.90) z razmerjem resnično pozitivnih proti lažno pozitivnim, ki se približuje ali nekoliko presega 4. : 1. Prevajalska klinična aplikacija, ki bi uporabljala tega učenca, bi tako zajela (pravilno razvrstila) daleč večino tistih s kognitivnim primanjkljajem, hkrati pa zmanjšala stroške, povezane z napačno razvrstitvijo nekoga z normalnim kognitivnim zdravjem kot osebe s kognitivnim primanjkljajem (lažno pozitivno) ali manjka te razvrstitve pri tistih, ki imajo kognitivni primanjkljaj (lažno negativen). Vsak od teh scenarijev napačne klasifikacije bi lahko bolniku in negovalcem pomenil neupravičeno psihosocialno breme.

Medtem ko smo v preliminarni in popolni analizi uporabili vseh deset učencev v vsaki shemi modeliranja, smo naše rezultate osredotočili na tri klasifikatorje, ki kažejo najbolj dosledno visoko uspešnost. To je bilo tudi, da bi na podlagi teh podatkov poudarili učence, za katere se je pričakovalo, da bodo zanesljivo delovali na visoki ravni v praktični klinični uporabi pri določanju klasifikacije kognitivnega statusa. Poleg tega, ker je bila ta študija mišljena kot uvodna preiskava uporabnosti strojnega učenja pri kognitivnem presejanju in teh pravočasnih kliničnih izzivih, smo se odločili, da bodo učne tehnike preproste in posplošene, z minimalnim prilagajanjem parametrov. Zavedamo se, da je ta pristop morda omejil potencial za bolj ozko opredeljene napovedne zmožnosti, specifične za bolnika. Podobno, medtem ko nas usposabljanje modelov z uporabo samo najboljših funkcij (filtriran pristop) dodatno obvešča o teh podatkih (specifično za pomanjkljivosti v zbranih podatkih in poudarjanje vrednosti pri optimizaciji dragocenega kliničnega časa in virov), se zavedamo, da je prezgodaj za zožitev obseg modelov in zato vse (in druge lastnosti) je treba upoštevati pri prihodnjih raziskavah, dokler ne bomo imeli bolj dokončnega profila prednostnih značilnosti, ki bi se uporabljale za širšo populacijo. Tako se prav tako popolnoma zavedamo, da bi bili potrebni bolj vključujoči in široko reprezentativni podatki ter optimizacija teh in drugih modelov, preden bi jih vključili v učinkovito klinično aplikacijo, zlasti za prilagoditev sočasnim boleznim, ki vplivajo na kognitivno delovanje, ki bi jih bilo treba upoštevati pri nadaljnjem kliničnem vrednotenju.

Uporabnost MemTraxa je bila nadalje nadgrajena z modeliranjem resnosti bolezni na podlagi ločene klinične diagnoze. Boljša splošna učinkovitost klasifikacije pri napovedovanju resnosti VaD (v primerjavi z AD) ni bila presenetljivo glede na značilnosti profila bolnikov v modelih, ki so značilni za vaskularno zdravje in tveganje za možgansko kap, tj. hipertenzijo, hiperlipidemijo, sladkorno bolezen in (seveda) možgansko kap v anamnezi. Čeprav bi bilo bolj zaželeno in primerno, da bi bila ista klinična ocena izvedena na ustreznih bolnikih z normalnim kognitivnim zdravjem, da bi se učenci usposobili s temi bolj vključujočimi podatki. To je še posebej upravičeno, saj je MemTrax namenjen predvsem uporabi za zgodnje odkrivanje kognitivnega primanjkljaja in kasnejše sledenje posameznih sprememb. Prav tako je verjetno, da je bolj zaželena porazdelitev podatkov v naboru podatkov VaD delno prispevala k sorazmerno boljši uspešnosti modeliranja. Nabor podatkov VaD je bil dobro uravnotežen med obema razredoma, medtem ko nabor podatkov AD z veliko manj bolniki z MCI ni bil. Zlasti pri majhnih naborih podatkov lahko že nekaj dodatnih primerkov naredi merljivo razliko. Obe perspektivi sta razumna argumenta, na katerih temeljijo razlike v uspešnosti modeliranja resnosti bolezni. Vendar je sorazmerno pripisovanje izboljšane učinkovitosti numeričnim značilnostim nabora podatkov ali inherentnim značilnostim, značilnim za obravnavano klinično sliko, prezgodaj. Kljub temu ta roman, ki je pokazal uporabnost napovednega klasifikacijskega modela MemTrax v vlogi klinične diagnostične podpore, zagotavlja dragoceno perspektivo in potrjuje prizadevanje za dodatne preiskave pri bolnikih v celotnem kontinuumu MCI.

Implementacija in dokazana uporabnost MemTraxa in teh modelov na Kitajskem, kjer se jezik in kultura drastično razlikujeta od drugih regij z uveljavljeno uporabnostjo (npr. Francija, Nizozemska in Združene države) [7, 8, 27], dodatno poudarja potencial za splošno sprejetost in klinično vrednost platforme, ki temelji na MemTraxu. To je dokazljiv primer prizadevanj za uskladitev podatkov in razvoj praktičnih mednarodnih norm in virov modeliranja za kognitivni pregled, ki so standardizirani in enostavno prilagojeni za uporabo po vsem svetu.

Naslednji koraki pri modeliranju in uporabi kognitivnega upada

Kognitivna disfunkcija pri AD se dejansko pojavlja v kontinuumu, ne v ločenih stopnjah ali korakih [28, 29]. Vendar pa je bil v tej zgodnji fazi naš cilj najprej ugotoviti našo sposobnost izdelave modela, ki vključuje MemTrax, ki lahko bistveno razlikuje med »normalnim« in »nenormalnim«. Bolj vključujoči empirični podatki (npr. slikanje možganov, genetske značilnosti, biomarkerji, sočasne bolezni in funkcionalni označevalci kompleksnih dejavnosti, ki zahtevajo kognitivne nadzor) [30] v različnih svetovnih regijah, populacijah in starostnih skupinah za usposabljanje in razvoj bolj sofisticiranih (vključno s primerno uteženimi skupnimi) modeli strojnega učenja bodo podpirali višjo stopnjo izboljšane klasifikacije, to je zmogljivosti za kategorizacijo skupin bolnikov z MCI na manjše in bolj dokončne podskupine vzdolž kontinuuma kognitivnega upada. Poleg tega so sočasne klinične diagnoze za posameznike v regionalno raznolikih populacijah bolnikov bistvenega pomena učinkovito trenirati ti bolj vključujoči in predvidljivo robustni modeli. To bo olajšalo bolj specifično stratificirano vodenje primerov za tiste s podobnim ozadjem, vplivi in ​​ožje opredeljenimi značilnimi kognitivnimi profili ter tako optimiziralo podporo pri kliničnem odločanju in oskrbo bolnikov.

Veliko dosedanjih ustreznih kliničnih raziskav je obravnavalo bolnike z vsaj blago demenco; in v praksi se prepogosto poseganje pacientov poskuša šele v napredovalih fazah. Ker pa se kognitivni upad začne precej preden so izpolnjena klinična merila za demenco, bi lahko učinkovito uporabljen zgodnji pregled na osnovi MemTrax spodbudil ustrezno izobraževanje posameznikov o bolezni in njenem napredovanju ter spodbudil zgodnejše in pravočasnejše posege. Tako bi zgodnje odkrivanje lahko podprlo ustrezne vpletenosti, ki segajo od vadbe, prehrane, čustvene podpore in izboljšane socializacije do farmakološkega posega in okrepijo spremembe v vedenju in dojemanju, povezane s pacientom, ki bi posamično ali skupaj lahko ublažile ali potencialno ustavile napredovanje demence [31, 32]. . Še več, z učinkovitim zgodnje presejanje, bodo posamezniki in njihove družine morda pozvani, da razmislijo o kliničnih preskušanjih ali dobijo svetovanje in podporo drugih socialnih služb, da bi razjasnili pričakovanja in namere ter obvladovali vsakodnevne naloge. Nadaljnja validacija in razširjena praktična uporabnost na te načine bi lahko bila ključna za ublažitev ali zaustavitev napredovanja MCI, AD in ADRD za mnoge posameznike.

Spodnji del starostnega razpona bolnikov v naši študiji dejansko ne predstavlja populacije, ki tradicionalno skrbi AD. Kljub temu povprečna starost za vsako skupino, uporabljeno v shemah klasifikacijskega modeliranja na podlagi ocene/praga MoCA in resnosti diagnoze (tabela 3), poudarja, da je jasna večina (več kot 80 %) starih vsaj 50 let. Ta porazdelitev je zato zelo primerna za posploševanje, saj podpira uporabnost teh modelov v populaciji, ki označuje tiste, ki jih običajno prizadene zgodnji začetek in rastoča nevrokognitivna bolezen zaradi AD in VaD. Prav tako nedavni dokazi in perspektiva poudarjajo tiste priznane dejavnike (npr. hipertenzijo, debelost, sladkorno bolezen in kajenje), ki lahko prispevajo k višji zgodnji ocene žilnega tveganja pri odraslih in srednjih letih ter posledična subtilna žilna poškodba možganov, ki se razvije zahrbtno z očitnimi učinki celo pri mladih odrasli [33–35]. Zato je najbolj optimalna začetna presejalna možnost za zgodnje odkrivanje stopnje kognitivnih primanjkljajev in uvedba učinkovitih preventivnih in intervencijskih strategij pri uspešnem obravnavanju demence bo izhajal iz preučevanja prispevajočih dejavnikov in predhodnih indikatorjev v celotnem starostnem spektru, vključno z zgodnjo odraslostjo in potencialno celo otroštvom (ob upoštevanju pomembnosti genetskih dejavnikov, kot je apolipoprotein E, od zgodnje gestacije).

V praksi veljavne klinične diagnoze in dragi postopki za napredno slikanje, genetsko profiliranje in merjenje obetavnih biomarkerjev niso vedno na voljo ali celo izvedljivi za mnoge ponudnike. Tako je v mnogih primerih morda treba začetno splošno klasifikacijo kognitivnega zdravstvenega stanja izpeljati iz modelov z uporabo drugih preprostih meritev, ki jih zagotovi pacient (npr. težave s pomnilnikom, trenutna zdravila in omejitve rutinske dejavnosti) in skupne demografske značilnosti [7]. Registri, kot je Univerza v Kaliforniji Brain Health Registry (https://www.brainhealthregistry.org/) [27] in drugi z inherentno večjo širino simptomov, o katerih so poročali sami, kvalitativnih meril (npr. spanje in vsakdanje spoznanje), zdravil, zdravstvenega stanja in zgodovine ter podrobnejši demografski podatki bodo ključnega pomena pri razvoju in potrjevanju praktične uporabe teh bolj primitivnih modelov na kliniki. Poleg tega lahko test, kot je MemTrax, ki je dokazal uporabnost pri ocenjevanju funkcije spomina, dejansko zagotovi bistveno boljšo oceno patologije AD kot biološki markerji. Glede na to, da je glavna značilnost patologije AD motnja nevroplastičnosti in izjemno kompleksna izguba sinaps, ki se kaže kot epizodna motnje spomina, ukrep, ki ocenjuje epizodni spomin, lahko dejansko zagotavljajo boljšo oceno patološkega bremena AD kot biološki označevalci pri živem bolniku [36].

Z vsemi napovednimi modeli – ne glede na to, ali jih dopolnjujejo zapleteni in vključujoči podatki iz najsodobnejše tehnologije in izpopolnjenih kliničnih vpogledov na več področjih ali tistih, ki so omejeni na bolj osnovne in lahko dostopne informacije, značilne za obstoječe profile bolnikov – je priznana prednost umetne inteligence in strojno učenje je, da lahko nastali modeli sintetizirajo in se induktivno "učijo" iz ustreznih novih podatkov in perspektive, ki jo zagotavlja stalna uporaba aplikacije. Po praktičnem prenosu tehnologije, ko bodo tukajšnji modeli (in še v razvoju) uporabljeni in obogateni z več primeri in ustreznimi podatki (vključno z bolniki s komorbidnostmi, ki bi se lahko pojavile s posledičnim kognitivnim upadom), bosta učinkovitost napovedovanja in klasifikacija kognitivnega zdravja bolj robustna, kar ima za posledico učinkovitejšo uporabnost podpore pri kliničnem odločanju. Ta razvoj bo bolj celovito in praktično uresničen z vdelavo MemTraxa v platforme po meri (usmerjene na razpoložljive zmogljivosti), ki bi jih ponudniki zdravstvenih storitev lahko uporabljali v realnem času na kliniki.

Za validacijo in uporabnost modela MemTrax za diagnostično podporo in oskrbo bolnikov so zelo iskani pomembni longitudinalni podatki. Z opazovanjem in beleženjem sočasnih sprememb (če obstajajo) v kliničnem statusu v ustreznem razponu normale v zgodnji fazi MCI je mogoče modele za ustrezno stalno ocenjevanje in razvrščanje usposobiti in spremeniti, ko se bolniki starajo in zdravijo. To pomeni, da lahko ponavljajoča se uporabnost pomaga pri vzdolžnem sledenju blagih kognitivnih sprememb, učinkovitosti intervencije in vzdrževanju informirane stratificirane oskrbe. Ta pristop je bolj usklajen s klinično prakso ter vodenjem bolnikov in primerov.

Omejitve

Cenimo izziv in vrednost zbiranja čistih kliničnih podatkov v nadzorovanem okolju klinike/bolnišnice. Kljub temu bi naše modeliranje okrepili, če bi naši nabori podatkov vključevali več bolnikov s skupnimi lastnostmi. Poleg tega bi bilo, specifično za naše modeliranje diagnoze, bolj zaželeno in primernejše, da bi bila enaka klinična ocena izvedena na ustreznih bolnikih z normalnim kognitivnim zdravjem za usposabljanje učencev. In kot je poudarjeno z večjo učinkovitostjo razvrščanja z uporabo filtriranega nabora podatkov (samo štiri najvišje uvrščene funkcije), bolj splošno in ukrepi/kazalniki kognitivnega zdravja bi se verjetno izboljšali modeliranje uspešnosti z večjim številom skupnih lastnosti pri vseh bolnikih.

Nekateri udeleženci so morda sočasno imeli druge bolezni, ki bi lahko povzročile prehodne ali kronične kognitivne pomanjkljivosti. Razen podnabora podatkov XL, kjer so bili bolniki diagnostično razvrščeni kot bolniki z AD ali VaD, podatki o komorbidnosti niso bili zbrani/sporočeni v skupini bolnikov YH, prevladujoča prijavljena komorbidnost v podnaboru podatkov KM pa je bila sladkorna bolezen. Vendar je mogoče trditi, da bi vključitev bolnikov v naše sheme modeliranja s komorbidnostmi, ki bi lahko sprožile ali poslabšale stopnjo kognitivne pomanjkljivosti in posledično nižjo učinkovitost MemTrax, bolj reprezentativno za ciljno populacijo bolnikov v resničnem svetu za to bolj posplošeno zgodnje kognitivno presejanje in pristop modeliranja. V prihodnje je natančna diagnoza sočasnih bolezni, ki lahko vplivajo na kognitivno delovanje, na splošno koristna za optimizacijo modelov in posledičnih aplikacij za nego bolnikov.

Nazadnje so bolniki s podnaborom podatkov YH in KM uporabili pametni telefon za opravljanje testa MemTrax, medtem ko je omejeno število bolnikov s podnaborom podatkov XL uporabljalo iPad, ostali pa pametni telefon. To bi lahko povzročilo manjšo razliko, povezano z napravo, v zmogljivosti MemTrax za modeliranje klasifikacije MoCA. Vendar pa bi bile razlike (če sploh) v MTx-RT, na primer, med napravami verjetno zanemarljive, zlasti če je vsakemu udeležencu opravljen »praktični« test tik pred posneto izvedbo preskusa. Kljub temu uporabnost teh dveh ročnih naprav potencialno ogroža neposredno primerjavo in/ali integracijo z drugimi rezultati MemTrax, kjer so se uporabniki odzvali na ponavljajoče se slike z dotikom preslednice na računalniški tipkovnici.

Ključne točke o pripomočku za napovedno modeliranje MemTrax

• • Naši najzmogljivejši napovedni modeli, ki vključujejo izbrane meritve učinkovitosti MemTrax, bi lahko zanesljivo razvrstili kognitivno zdravstveno stanje (normalno kognitivno zdravje ali MCI), kot bi nakazal splošno priznan test MoCA.
• • Ti rezultati podpirajo integracijo izbranih meritev učinkovitosti MemTrax v aplikacijo za pregledovanje klasifikacijskega napovednega modela za zgodnjo stopnjo kognitivne okvare.
• • Naše klasifikacijsko modeliranje je razkrilo tudi potencial za uporabo zmogljivosti MemTrax v aplikacijah za razlikovanje resnosti diagnoze demence.

Te nove ugotovitve vzpostavljajo dokončne dokaze, ki podpirajo uporabnost strojnega učenja pri gradnji izboljšanih robustnih klasifikacijskih modelov, ki temeljijo na MemTraxu, za diagnostično podporo pri učinkovitem vodenju kliničnih primerov in oskrbi pacientov za posameznike s kognitivnimi motnjami.

ZAHVALA

Priznavamo delo J. Wessona Ashforda, Curtisa B. Ashforda in kolegov za razvoj in potrjevanje spletne naloge in orodja za neprekinjeno prepoznavanje (MemTrax), ki se uporablja tukaj, in hvaležni smo številnim bolnikom z demenco, ki so prispevali h kritični temeljni raziskavi . Zahvaljujemo se tudi Xianbo Zhouju in njegovim kolegom pri SJN Biomed LTD, njegovim kolegom in sodelavcem v bolnišnicah/klinikah, še posebej dr. M. Luo in M. Zhong, ki sta pomagala pri zaposlovanju udeležencev, načrtovanju testov ter zbiranju, beleženju in upravljanju podatkov na sprednji strani, ter udeleženci prostovoljci, ki so darovali svoj dragoceni čas in se zavezali k opravljanju testov ter zagotavljanju dragocene podatke, ki jih lahko ocenimo v tej študiji. to študijo je delno podprl MD Scientific Research Program Medicinske univerze Kunming (št. štipendije 2017BS028 do XL) in raziskovalni program oddelka za znanost in tehnologijo Yunnan (št. štipendije 2019FE001 (-222) do XL).

J. Wesson Ashford je vložil patentno prijavo za uporabo specifične paradigme neprekinjenega prepoznavanja, ki je opisana v tem dokumentu za splošno testiranje spomina.

MemTrax, LLC je podjetje v lasti Curtisa Ashforda in to podjetje upravlja testiranje spomina sistem, opisan v tem dokumentu.

Razkritja avtorjev na voljo na spletu (https://www.j-alz.com/manuscript-disclosures/19-1340r2).

VIRI

[1] Alzheimerjevo združenje (2016) 2016 Dejstva o Alzheimerjevi bolezni in številke. Alzheimerjeva dementnost 12, 459–509.
[2] Gresenz CR, Mitchell JM, Marrone J, Federoff HJ (2019) Učinek zgodnje faze Alzheimerjeva bolezen na finančne rezultate gospodinjstva. Health Econ 29, 18–29.
[3]	Foster NL, Bondi MW, Das R, Foss M, Hershey LA, Koh S, Logan R, Poole C, Shega JW, Sood A, Thothala N, Wicklund M, Yu M, Bennett A, Wang D (2019) Izboljšanje kakovosti v nevrologija: niz za merjenje kakovosti blagih kognitivnih motenj. Nevrologija 93, 705–713.
[4] Tong T, Thokala P, McMillan B, Ghosh R, Brazier J (2017) Stroškovna učinkovitost uporabe kognitivni presejalni testi za odkrivanje demence in blage kognitivne okvare v primarni oskrbi. Int J Geriatr Psychiatry 32, 1392–1400.
[5] Ashford JW, Gere E, Bayley PJ (2011) Merjenje pomnilnika v nastavitvah velike skupine z neprekinjenim testom prepoznavanja. J Alzheimer Dis 27, 885–895.
[6]	Ashford JW, Tarpin-Bernard F, Ashford CB, Ashford MT (2019) Računalniško podprta naloga neprekinjenega prepoznavanja za merjenje epizodnega spomina. J Alzheimer Dis 69, 385–399.
[7]	Bergeron MF, Landset S, Tarpin-Bernard F, Ashford CB, Khoshgoftaar TM, Ashford JW (2019) Zmogljivost epizodnega spomina pri modeliranju strojnega učenja za napovedovanje klasifikacije kognitivnega zdravstvenega stanja. J Alzheimer Dis 70, 277–286.
[8] Van der Hoek MD, Nieuwenhuizen A, Keijer J, Ashford JW (2019) The MemTrax test v primerjavi z oceno blage kognitivne okvare po montrealski kognitivni oceni. J Alzheimer Dis 67, 1045–1054.
[9]	Falcone M, Yadav N, Poellabauer C, Flynn P (2013) Uporaba izoliranih samoglasnikov za klasifikacijo blagih travmatičnih možganskih poškodb. Leta 2013 Mednarodna konferenca IEEE o akustiki, obdelavi govora in signalov, Vancouver, BC, str. 7577–7581.
[10]	Dabek F, Caban JJ (2015) Uporaba velikih podatkov za modeliranje verjetnosti razvoja psiholoških stanj po pretresu možganov. Procedia Comput Sci 53, 265–273.
[11]	Climent MT, Pardo J, Munoz-Almaraz FJ, Guerrero MD, Moreno L (2018) Odločitveno drevo za zgodnje odkrivanje kognitivnih motenj s strani farmacevtov v skupnosti. Front Pharmacol 9, 1232.
[12]	Nasreddine ZS, Phillips NA, Bedirian V, Charbonneau S, Whitehead V, Collin I, Cummings JL, Chertkow H (2005) The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: Kratko presejalno orodje za blago kognitivno okvaro. J Am Geriatr Soc 53, 695–699.
[13]	Yu J, Li J, Huang X (2012) Pekinška različica montrealske kognitivne ocene kot kratko orodje za pregledovanje blagih kognitivnih motenj: študija v skupnosti. BMC Psychiatry 12, 156.
[14]	Chen KL, Xu Y, Chu AQ, Ding D, Liang XN, Nasreddine ZS, Dong Q, Hong Z, Zhao QH, Guo QH (2016) Validacija kitajske različice osnovne kognitivne ocene v Montrealu za presejanje blagih kognitivnih motenj. J Am Geriatr Soc 64, e285–e290.
[15]	Carson N, Leach L, Murphy KJ (2018) Ponovni pregled mejnih rezultatov Montrealske kognitivne ocene (MoCA). Int J Geriatr Psychiatry 33, 379–388.
[16]	Ameriško psihiatrično združenje (2013) Diagnostični in statistični priročnik delovne skupine za duševne motnje: DSM-5™, American Psychiatric Publishing, Inc., Washington, DC.
[17]	Python. Python Software Foundation, http://www.python.org, dostopno 15. novembra 2019.
[18]	R Core Group, R: Jezik in okolje za statistično računalništvo R Foundation for Statistical Computing, Dunaj, Avstrija. https://www.R-project.org/, 2018, dostopno 15. novembra 2019.
[19]	Benavoli A, Corani G, Demšar J, Zaffalon M (2017) Time for a change: A tutorial for comparing multiple classifiers through Bayesian analysis. J Mach Learn Res 18, 1–36.
[20]	Frank E, Hall MA, Witten IH (2016) Delovna miza WEKA. notri Data Mining: Praktična orodja in tehnike strojnega učenja, Frank E, Hall MA, Witten IH, Pal CJ, ur. Morgan Kaufmann https://www.cs.waikato.ac.nz/ml/weka/Witten_et_al_2016_appendix.pdf
[21]	Bergeron MF, Landset S, Maugans TA, Williams VB, Collins CL, Wasserman EB, Khoshgoftaar TM (2019) Strojno učenje pri modeliranju odpravljanja simptomov pretresa možganov pri srednješolskih športnikih. Med Sci Sports Exerc 51, 1362–1371.
[22]	Van Hulse J, Khoshgoftaar TM, Napolitano A (2007) Eksperimentalni pogledi na učenje iz neuravnoteženih podatkov. notri Zbornik 24. mednarodne konference o strojnem učenju, Corvalis, Oregon, ZDA, str. 935-942.
[23]	Ashford JW, Kolm P, Colliver JA, Bekian C, Hsu LN (1989) Vrednotenje bolnika z Alzheimerjevo boleznijo in mini duševno stanje: analiza krivulje značilnosti postavke.P. J Gerontol 44, 139–146.
[24] Ashford JW, Jarvik L (1985) Alzheimerjeva bolezen: Ali plastičnost nevronov nagnjenost k aksonski nevrofibrilarni degeneraciji? N Engl J Med 313, 388–389.
[25] Jack CR Jr, Therneau TM, Weigand SD, Wiste HJ, Knopman DS, Vemuri P, Lowe VJ, Mielke MM, Roberts RO, Machulda MM, Graff-Radford J, Jones DT, Schwarz CG, Gunter JL, Senjem ML , Rocca WA, Petersen RC (2019) Prevalenca biološko v primerjavi s klinično opredeljenimi entitetami Alzheimerjevega spektra z uporabo Nacionalnega inštituta za staranje - Alzheimerjevo bolezen Raziskave združenja ogrodje. JAMA Neurol 76, 1174–1183.
[26] Zhou X, Ashford JW (2019) Napredek v presejalnih instrumentih za Alzheimerjeva bolezen. Staranje Med 2, 88–93.
[27] Weiner MW, Nosheny R, Camacho M, Truran-Sacrey D, Mackin RS, Flenniken D, Ulbricht A, Insel P, Finley S, Fockler J, Veitch D (2018) Brain Health Register: internetna platforma za zaposlovanje, ocenjevanje in longitudinalno spremljanje udeležencev za študije nevroznanosti. Alzheimerjeva dementnost 14, 1063–1076.
[28] Ashford JW, Schmitt FA (2001) Modeliranje časovnega poteka Alzheimerjeva demenca. Curr Psychiatry Rep 3, 20–28.
[29]	Li X, Wang X, Su L, Hu X, Han Y (2019) Kitajska longitudinalna študija o upadu kognitivnih sposobnosti (SILCODE): Protokol za kitajsko longitudinalno opazovalno študijo za razvoj modelov napovedovanja tveganja pretvorbe v blago kognitivno okvaro pri posameznikih s subjektivnimi kognitivnimi upad. BMJ Open 9, e028188.
[30] Tarnanas I, Tsolaki A, Wiederhold M, Wiederhold B, Tsolaki M (2015) Petletna variabilnost napredovanja biomarkerjev za Alzheimerjeva bolezen demenca napoved: Ali lahko kompleksne instrumentalne dejavnosti vsakodnevnega življenja marker zapolnijo vrzeli? Alzheimerjeva dementnost (Amst) 1, 521–532.
[31] McGurran H, Glenn JM, Madero EN, Bott NT (2019) Preprečevanje in zdravljenje Alzheimerjeve bolezni: Biološki mehanizmi vadbe. J Alzheimer Dis 69, 311–338.
[32] Mendiola-Precoma J, Berumen LC, Padilla K, Garcia-Alcocer G (2016) Terapije za preprečevanje in zdravljenje Alzheimerjeve bolezni. Biomed Res Int 2016, 2589276.
[33]	Lane CA, Barnes J, Nicholas JM, Sudre CH, Cash DM, Malone IB, Parker TD, Keshavan A, Buchanan SM, Keuss SE, James SN, Lu K, Murray-Smith H, Wong A, Gordon E, Coath W, Modat M, Thomas D, Richards M, Fox NC, Schott JM (2020) Povezave med vaskularnim tveganjem v odrasli dobi in možgansko patologijo v poznem življenju: dokazi iz britanske rojstne skupine. JAMA Neurol 77, 175–183.
[34]	Seshadri S (2020) Preprečevanje razmišljanja o demenci, ki presega starost in amiloidne škatle. JAMA Neurol 77, 160–161.
[35]	Maillard P, Seshadri S, Beiser A, Himali JJ, Au R, Fletcher E, Carmichael O, Wolf PA, DeCarli C (2012) Učinki sistoličnega krvnega tlaka na celovitost bele snovi pri mladih odraslih v Framingham Heart Study: A cross -sekcijska študija. Lancet Neurol 11, 1039–1047.
[36] Fink HA, Linskens EJ, Silverman PC, McCarten JR, Hemmy LS, Ouellette JM, Greer NL, Wilt TJ, Butler M (2020) Natančnost testiranja biomarkerjev za nevropatološko opredeljeno Alzheimerjeva bolezen pri starejših odraslih z demenco. Ann Intern Med 172, 669–677.

Povezave: [a] SIVOTEC Analytics, Boca Raton, FL, ZDA | [b] Oddelek za računalništvo in elektrotehniko ter računalništvo, Florida Atlantic University, Boca Raton, FL, ZDA | [c] SJN Biomed LTD, Kunming, Yunnan, Kitajska | [d] Center za Alzheimerjeva raziskava, Washingtonski inštitut za klinične raziskave, Washington, DC, ZDA | [e] Oddelek za rehabilitacijsko medicino, Prva pridružena bolnišnica medicinske univerze Kunming, Kunming, Yunnan, Kitajska | [f] Oddelek za nevrologijo, Ljudska bolnišnica Dehong, Dehong, Yunnan, Kitajska | [g] Oddelek za nevrologijo, prva pridružena bolnišnica medicinske univerze Kunming, okrožje Wuhua, Kunming, provinca Yunnan, Kitajska | [h] Študijski center za bolezni in poškodbe, povezane z vojno, VA Palo Alto Health Care System, Palo Alto, CA, ZDA | [i] Oddelek za psihiatrijo in vedenjske vede, Medicinska fakulteta Univerze Stanford, Palo Alto, CA, ZDA

Korespondenca: [*] Korespondenca: Michael F. Bergeron, PhD, FACSM, SIVOTEC Analytics, Boca Raton Innovation Campus, 4800 T-Rex Avenue, Suite 315, Boca Raton, FL 33431, ZDA. E-pošta: mbergeron@sivotecanalytics.com.; Xiaolei Liu, MD, Oddelek za nevrologijo, Prva pridružena bolnišnica medicinske univerze Kunming, 295 Xichang Road, okrožje Wuhua, Kunming, provinca Yunnan 650032, Kitajska. Elektronski naslov: ring@vip.163.com.

Ključne besede: staranje, Alzheimerjeva bolezen, demenca, množični pregledi