Nut van MemTrax en machine learning-modellering bij de classificatie van milde cognitieve stoornissen

onderzoeksartikel

Auteurs: Bergeron, Michael F. | Landset, Sara | Zhou, Xianbo | Ding, Tao | Khoshgoftaar, Taghi M. | Zhao, Feng | Du, Bo | Chen, Xinjie | Wang, Xuan | Zhong, Lianmei | Liu, Xiaolei| Ashford, J. Wesson

DOI: 10.3233/JAD-191340

Tijdschrift: Tijdschrift van Ziekte van AlzheimerVol. 77, nee. 4, pp. 1545-1558, 2020

Abstract

Achtergrond:

De wijdverspreide incidentie en prevalentie van Ziekte van Alzheimer en milde cognitieve stoornissen (MCI) hebben geleid tot een dringende oproep tot onderzoek om cognitieve screening en beoordeling in een vroeg stadium te valideren.

Doelstelling:

Ons primaire onderzoeksdoel was om te bepalen of geselecteerde MemTrax-prestatiestatistieken en relevante demografische en gezondheidsprofielkenmerken effectief kunnen worden gebruikt in voorspellende modellen die zijn ontwikkeld met machine learning om cognitieve gezondheid te classificeren (normaal versus MCI), zoals zou worden aangegeven door de Montreal cognitieve beoordeling (MoCA).

Methoden:

We hebben een dwarsdoorsnede-onderzoek uitgevoerd bij 259 volwassen patiënten op het gebied van neurologie, geheugenkliniek en interne geneeskunde, gerekruteerd uit twee patiënten ziekenhuizen in China. Elke patiënt kreeg de Chineestalige MoCA en diende zelf de MemTrax online episodische herkenning toe geheugentest online op dezelfde dag. Voorspellende classificatiemodellen werden gebouwd met behulp van machine learning met 10-voudige kruisvalidatie, en de modelprestaties werden gemeten met behulp van Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve (AUC). Modellen werden gebouwd met behulp van twee MemTrax-prestatiestatistieken (percentage correct, responstijd), samen met de acht algemene demografische en persoonlijke geschiedenisfuncties.

Resultaten:

Door de leerlingen te vergelijken over geselecteerde combinaties van MoCA-scores en drempels, was Naïve Bayes over het algemeen de best presterende leerling met een algemene classificatieprestatie van 0.9093. Verder waren de op MemTrax gebaseerde classificatieprestaties van de drie beste leerlingen over het algemeen superieur met alleen de vier best gerangschikte functies (0.9119) in vergelijking met het gebruik van alle 10 gemeenschappelijke functies (0.8999).

Conclusie:

MemTrax-prestaties kunnen effectief worden gebruikt in een voorspellend model voor machine learning-classificatie screeningtoepassing voor het opsporen van cognitieve stoornissen in een vroeg stadium.

INLEIDING

De erkende (zij het ondergediagnosticeerde) wijdverbreide incidentie en prevalentie en parallelle escalerende medische, sociale en publieke volksgezondheid kosten en lasten van de ziekte van Alzheimer (AD) en milde cognitieve stoornissen (MCI) worden steeds zwaarder voor alle belanghebbenden [1, 2]. Dit verontrustende en ontluikende scenario heeft geleid tot een dringende oproep om onderzoek te valideren vroege detectie cognitieve screening- en beoordelingsinstrumenten voor regulier praktisch nut in persoonlijke en klinische omgevingen voor oudere patiënten in diverse regio's en populaties [3]. Deze instrumenten moeten ook zorgen voor een naadloze vertaling van informatieve resultaten naar elektronische patiëntendossiers. De voordelen zullen worden gerealiseerd door patiënten te informeren en artsen te helpen bij het eerder herkennen van significante veranderingen en zo een snellere en tijdige stratificatie, implementatie en tracking mogelijk te maken van geschikte geïndividualiseerde en meer kosteneffectieve behandeling en patiëntenzorg voor degenen die beginnen te ervaren cognitieve achteruitgang [3, 4].

De geautomatiseerde MemTrax-tool (https://memtrax.com) is een eenvoudige en korte continue herkenningsbeoordeling die zelf online kan worden afgenomen om uitdagende getimede episodische geheugenprestaties te meten waarbij de gebruiker reageert op herhaalde beelden en niet op een eerste presentatie [5, 6]. Recent onderzoek en de daaruit voortvloeiende praktische implicaties beginnen geleidelijk en collectief de klinische werkzaamheid van MemTrax bij vroege AD- en MCI-screening aan te tonen [5-7]. Echter, directe vergelijking van klinisch nut met bestaande cognitieve gezondheid beoordeling en conventionele standaarden is gerechtvaardigd om het professionele perspectief te informeren en het nut van MemTrax te bevestigen bij vroege detectie en diagnostische ondersteuning. van der Hoek et al. [8] vergeleken geselecteerde MemTrax-prestatiestatistieken (reactiesnelheid en percentage correct) met cognitieve status zoals bepaald door de Montreal Cognitieve beoordeling (MoCA). Deze studie was echter beperkt tot het associëren van deze prestatiestatistieken met de karakterisering van de cognitieve status (zoals bepaald door MoCA) en het definiëren van de relatieve bereiken en afkapwaarden. Dienovereenkomstig, om dit onderzoek uit te breiden en de classificatieprestaties en werkzaamheid te verbeteren, was onze primaire onderzoeksvraag:

• Kan de geselecteerde MemTrax-prestatiestatistieken van een individu en relevante demografische gegevens en gezondheid weergeven profielen kenmerken effectief worden gebruikt in een voorspellend model dat is ontwikkeld met machine learning om cognitieve gezondheid dichotoom te classificeren (normaal versus MCI), zoals zou worden aangegeven door iemands MoCA-score?

In de tweede plaats wilden we weten:

• Met dezelfde kenmerken, kan een MemTrax prestatiegebaseerd machine learning-model effectief worden toegepast op een patiënt om de ernst (mild versus ernstig) te voorspellen binnen geselecteerde categorieën van cognitieve stoornissen, zoals zou worden bepaald door een onafhankelijke klinische diagnose?

De komst en evoluerende praktische toepassing van kunstmatige intelligentie en machinaal leren bij screening/detectie hebben al duidelijke praktische voordelen aangetoond, met voorspellende modellering die clinici effectief begeleidt bij de uitdagende beoordeling van cognitieve/hersengezondheid en patiëntbeheer. In onze studie kozen we voor een vergelijkbare benadering in MCI-classificatiemodellering en discriminatie van de ernst van cognitieve stoornissen, zoals bevestigd door klinische diagnose van drie datasets die geselecteerde vrijwillige intramurale en poliklinische patiënten van twee ziekenhuizen in China vertegenwoordigen. Met behulp van voorspellende modellen voor machine learning hebben we de best presterende leerlingen geïdentificeerd uit de verschillende combinaties van datasets en leerlingen en hebben we de functies gerangschikt om ons te begeleiden bij het definiëren van de meest klinisch praktische modeltoepassingen.

Onze hypothesen waren dat een gevalideerd MemTrax-gebaseerd model kan worden gebruikt om cognitieve gezondheid dichotoom (normaal of MCI) te classificeren op basis van het MoCA-criterium voor de totale scoredrempel, en dat een vergelijkbaar MemTrax-voorspellingsmodel effectief kan worden gebruikt bij het discrimineren van de ernst in geselecteerde categorieën van klinisch gediagnosticeerd cognitieve beperking. Het aantonen van de verwachte resultaten zou een belangrijke rol spelen bij het ondersteunen van de werkzaamheid van MemTrax als een vroege detectiescherm voor cognitieve achteruitgang en classificatie van cognitieve stoornissen. Gunstige vergelijking met een door de industrie beweerde standaard, aangevuld met een veel groter gemak en snellere bruikbaarheid, zou van invloed zijn op het helpen van clinici om dit eenvoudige, betrouwbare en toegankelijke hulpmiddel te gebruiken als een eerste scherm bij het detecteren van cognitieve gebreken in een vroeg (inclusief prodromaal) stadium. Een dergelijke benadering en bruikbaarheid zou dus kunnen leiden tot meer tijdige en beter gestratificeerde patiëntenzorg en interventie. Deze vooruitstrevende inzichten en verbeterde statistieken en modellen kunnen ook nuttig zijn bij het verminderen of stoppen van de progressie van dementie, inclusief AD en AD-gerelateerde dementieën (ADRD).

MATERIALEN EN METHODES

Studie bevolking

Tussen januari 2018 en augustus 2019 werd cross-sectioneel onderzoek uitgevoerd bij patiënten die waren gerekruteerd uit twee ziekenhuizen in China. De toediening van MemTrax [5] aan personen van 21 jaar en ouder en de verzameling en analyse van die gegevens werden beoordeeld en goedgekeurd door en beheerd in overeenstemming met de ethische normen van de menselijk Subject Protection Committee van Stanford University. MemTrax en alle andere tests voor deze algemene studie werden uitgevoerd volgens de Helsinki-verklaring van 1975 en goedgekeurd door de Institutional Review Board van het First Affiliated Hospital van de Kunming Medical University in Kunming, Yunnan, China. Elke gebruiker kreeg een geïnformeerde toestemming formulier om te lezen/bekijken en vervolgens vrijwillig akkoord te gaan met deelname.

Deelnemers werden gerekruteerd uit de pool van poliklinische patiënten in de neurologiekliniek van het Yanhua Hospital (YH-subdataset) en de geheugenkliniek in het First Affiliated Hospital van Kunming Medical Universiteit (XL-subdataset) in Peking, China. Deelnemers werden ook gerekruteerd uit neurologie (XL-subdataset) en interne geneeskunde (KM-subdataset) opgenomen patiënten in het First Affiliated Hospital van Kunming Medical University. Inclusiecriteria waren onder meer 1) mannen en vrouwen van ten minste 21 jaar oud, 2) het vermogen om Chinees (Mandarijn) te spreken, en 3) het vermogen om mondelinge en schriftelijke aanwijzingen te begrijpen. Uitsluitingscriteria waren visus- en motorische beperkingen waardoor deelnemers de vragenlijst niet konden invullen MemTrax-test, evenals het onvermogen om de specifieke testinstructies te begrijpen.

Chinese versie van MemTrax

de online Het MemTrax-testplatform is vertaald in het Chinees (URL: https://www.memtrax.com.cn) en verder aangepast om te worden gebruikt via WeChat (Shenzhen Tencent Computer Systems Co. LTD., Shenzhen, Guangdong, China) voor zelfbeheer. Gegevens werden opgeslagen op een cloudserver (Ali Cloud) in China en onder licentie van Alibaba (Alibaba Technology Co. Ltd., Hangzhou, Zhejiang, China) door SJN Biomed LTD (Kunming, Yunnan, China). Specifieke details over MemTrax en testvaliditeitscriteria die hier worden gebruikt, zijn eerder beschreven [6]. De test werd gratis verstrekt aan de patiënten.

Studie procedures

Voor intramurale en poliklinische patiënten, een algemene papieren vragenlijst voor het verzamelen van demografische en persoonlijke informatie zoals leeftijd, geslacht, opleidingsjaren, beroep, alleen wonen of met familie, en de medische geschiedenis werd beheerd door een lid van het onderzoeksteam. Na voltooiing van de vragenlijst werden de MoCA [12] en MemTrax-testen afgenomen (MoCA eerst) met niet meer dan 20 minuten tussen de tests. MemTrax procent correct (MTx-% C), gemiddelde responstijd (MTx-RT) en datum en tijd van de test werden op papier vastgelegd door een lid van het onderzoeksteam voor elke geteste deelnemer. De ingevulde vragenlijst en de resultaten van de MoCA werden door de onderzoeker die de tests afnam in een Excel-spreadsheet geüpload en door een collega geverifieerd voordat de Excel-bestanden werden opgeslagen voor analyses.

MemTrax-test

De online MemTrax-test omvatte 50 afbeeldingen (25 unieke en 25 herhalingen; 5 sets van 5 afbeeldingen van veelvoorkomende scènes of objecten) weergegeven in een specifieke pseudo-willekeurige volgorde. De deelnemer zou (volgens instructies) de Start-knop op het scherm aanraken om de test te starten en de reeks afbeeldingen te bekijken en de afbeelding op het scherm zo snel mogelijk opnieuw aanraken wanneer een herhaalde afbeelding verscheen. Elke afbeelding verscheen gedurende 3 s of totdat de afbeelding op het scherm werd aangeraakt, wat leidde tot onmiddellijke presentatie van de volgende afbeelding. Met behulp van de interne klok van het lokale apparaat werd MTx-RT voor elke afbeelding bepaald door de verstreken tijd vanaf de presentatie van de afbeelding tot het moment waarop de deelnemer het scherm aanraakte als reactie op de herkenning van de afbeelding als een afbeelding die al was getoond tijdens de test. MTx-RT werd opgenomen voor elk beeld, waarbij een volledige 3 s werd opgenomen die aangeeft dat er geen reactie was. MTx-% C werd berekend om het percentage herhalings- en initiële beelden aan te geven waarop de gebruiker correct reageerde (echt positief + echt negatief gedeeld door 50). Aanvullende details van de MemTrax-administratie en -implementatie, datareductie, ongeldige of "geen respons" -gegevens en primaire gegevensanalyses worden elders beschreven [6].

De MemTrax-test werd uitgebreid uitgelegd en er werd een oefentest (met unieke afbeeldingen anders dan gebruikt in de test voor het vastleggen van resultaten) aan de deelnemers in de ziekenhuisomgeving verstrekt. Deelnemers aan de YH- en KM-subdatasets deden de MemTrax-test op een smartphone die was geladen met de applicatie op WeChat; terwijl een beperkt aantal patiënten uit de XL-subdataset een iPad gebruikte en de rest een smartphone. Alle deelnemers deden de MemTrax-test terwijl een onderzoeksonderzoeker onopvallend observeerde.

Cognitieve beoordeling van Montreal

De Beijing-versie van de Chinese MoCA (MoCA-BC) [13] werd afgenomen en gescoord door getrainde onderzoekers volgens de officiële testinstructies. Op geschikte wijze is aangetoond dat de MoCA-BC betrouwbaar is testen op cognitief screening op alle opleidingsniveaus bij Chinese oudere volwassenen [14]. Elke test nam ongeveer 10 tot 30 minuten in beslag op basis van de cognitieve vaardigheden van de respectieve deelnemer.

MoCA classificatiemodellering

Er waren in totaal 29 bruikbare functies, waaronder twee MemTrax testprestatiestatistieken en 27 functies met betrekking tot demografie en gezondheid informatie per deelnemer. De MoCA-geaggregeerde testscore van elke patiënt werd gebruikt als de cognitieve screening "benchmark" om onze voorspellende modellen te trainen. Dienovereenkomstig, omdat MoCA werd gebruikt om het klasselabel te maken, konden we de geaggregeerde score (of een van de MoCA-subsetscores) niet als een onafhankelijke functie gebruiken. We hebben voorlopige experimenten uitgevoerd waarin we de oorspronkelijke drie subdatasets van ziekenhuizen/klinieken afzonderlijk hebben gemodelleerd (classificatie van cognitieve gezondheid gedefinieerd door MoCA) en vervolgens gecombineerd met alle functies. Niet alle gegevenselementen werden echter verzameld in elk van de vier klinieken die de drie subdatasets vertegenwoordigen; dus hadden veel van onze functies in de gecombineerde dataset (bij gebruik van alle functies) een hoge incidentie van ontbrekende waarden. Vervolgens hebben we modellen gebouwd met de gecombineerde dataset met alleen gemeenschappelijke functies, wat resulteerde in verbeterde classificatieprestaties. Dit werd waarschijnlijk verklaard door een combinatie van meer instanties om mee te werken door de drie subdatasets van de patiënt te combineren en geen kenmerken met een ongepaste prevalentie van ontbrekende waarden (slechts één kenmerk in de gecombineerde dataset, werktype, had ontbrekende waarden, die van invloed waren op slechts drie patiëntinstanties), omdat alleen gemeenschappelijke kenmerken die op alle drie de locaties waren geregistreerd, werden opgenomen. We hadden met name geen specifiek afwijzingscriterium voor elk kenmerk dat uiteindelijk niet in de gecombineerde dataset was opgenomen. In onze voorlopige gecombineerde datasetmodellering hebben we echter eerst alle functies van elk van de drie afzonderlijke subdatasets van patiënten gebruikt. Dit resulteerde op grote schaal in modelprestaties die meetbaar lager waren dan de initiële voorlopige modellering op elke afzonderlijke subdataset. Bovendien, terwijl de classificatieprestaties van de modellen die met alle functies waren gebouwd, bemoedigend waren, voor alle leerlingen en classificatieschema's, verbeterden de prestaties voor twee keer zoveel modellen wanneer alleen gemeenschappelijke functies werden gebruikt. In feite, van wat uiteindelijk onze beste leerlingen waren, verbeterden op één na alle modellen door het elimineren van niet-veelvoorkomende functies.

De uiteindelijke geaggregeerde dataset (YH, XL en KM gecombineerd) omvatte 259 instanties, die elk een unieke deelnemer vertegenwoordigden die zowel de MemTrax- als de MoCA-tests heeft gedaan. Er waren 10 gedeelde onafhankelijke kenmerken: MemTrax-prestatiestatistieken: MTx-% C en gemiddelde MTx-RT; demografische en medische geschiedenisinformatie: leeftijd, geslacht, opleidingsjaren, werktype (blauwe kraag/witte kraag), sociale steun (of de testpersoon alleen woont of met familie), en ja/nee antwoorden op de vraag of de gebruiker een geschiedenis van diabetes, hyperlipidemie of traumatisch hersenletsel. Twee aanvullende statistieken, MoCA-aggregaatscore en MoCA-aggregaatscore aangepast voor jaren onderwijs [12], werden afzonderlijk gebruikt om afhankelijke classificatielabels te ontwikkelen, waardoor twee verschillende modelleringsschema's werden gecreëerd die op onze gecombineerde dataset konden worden toegepast. Voor elke versie (aangepast en niet-aangepast) van de MoCA-score werden de gegevens opnieuw afzonderlijk gemodelleerd voor binaire classificatie met behulp van twee verschillende criteriumdrempels - de aanvankelijk aanbevolen [12] en een alternatieve waarde die door anderen werd gebruikt en gepromoot [8, 15]. In het alternatieve drempelclassificatieschema werd een patiënt geacht een normale cognitieve gezondheid te hebben als hij/zij ≥23 scoorde op de MoCA-test en MCI had als de score 22 of lager was; terwijl in het aanvankelijk aanbevolen classificatieformaat de patiënt een 26 of beter moest scoren op de MoCA om te worden geëtiketteerd als iemand met een normale cognitieve gezondheid.

Gefilterde gegevens voor MoCA-classificatiemodellering

We hebben de MoCA-classificatie verder onderzocht met behulp van vier veelgebruikte technieken voor het rangschikken van kenmerken: Chi-Squared, Gain Ratio, Information Gain en Symmetrical Uncertainty. Voor een tussentijds perspectief hebben we de rangschikkingen toegepast op de gehele gecombineerde dataset met behulp van elk van onze vier modelleringsschema's. Alle rankers waren het eens over dezelfde topkenmerken, namelijk leeftijd, aantal jaren opleiding en beide MemTrax-prestatiestatistieken (MTx-% C, gemiddelde MTx-RT). Vervolgens hebben we de modellen opnieuw opgebouwd met behulp van elke functieselectietechniek om de modellen alleen op de vier belangrijkste functies te trainen (zie Functies selecteren hieronder).

De resulterende laatste acht variaties van de MoCA-scoreclassificatiemodelleringsschema's worden weergegeven in Tabel 1.

tafel 1

Samenvatting van modelleringsschemavariaties gebruikt voor MoCA-classificatie (Normaal Cognitieve gezondheid versus MCI)

Modelleringsschema	Normale cognitieve gezondheid (negatieve klasse)	MCI (positieve klasse)
Aangepast-23 Ongefilterd/Gefilterd	101 (39.0%)	158 (61.0%)
Aangepast-26 Ongefilterd/Gefilterd	49 (18.9%)	210 (81.1%)
Onaangepast-23 Ongefilterd/Gefilterd	92 (35.5%)	167 (64.5%)
Onaangepast-26 Ongefilterd/Gefilterd	42 (16.2%)	217 (83.8%)

Het respectieve aantal en percentage van het totale aantal patiënten in elke klasse wordt gedifferentieerd door aanpassing van de score voor opleiding (aangepast of niet-aangepast) en classificatiedrempel (23 of 26), zoals toegepast op beide functiesets (ongefilterd en gefilterd).

Op MemTrax gebaseerde klinische evaluatiemodellering

Van onze drie oorspronkelijke subdatasets (YH, XL, KM), werden alleen de XL-subdataset-patiënten onafhankelijk klinisch gediagnosticeerd voor cognitieve stoornissen (dwz hun respectievelijke MoCA-scores werden niet gebruikt bij het vaststellen van een classificatie van normaal versus verminderd). Specifiek werden de XL-patiënten gediagnosticeerd met ofwel: Alzheimer test (AD) of vasculaire dementie (VaD). Binnen elk van deze primaire diagnosecategorieën was er nog een aanduiding voor MCI. Diagnoses van MCI, dementie, vasculaire neurocognitieve stoornis en neurocognitieve stoornis als gevolg van AD waren gebaseerd op specifieke en onderscheidende diagnostische criteria die worden beschreven in de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-5 [16]. Gezien deze verfijnde diagnoses werden twee classificatiemodelleringsschema's afzonderlijk toegepast op de XL-subdataset om het niveau van ernst (mate van stoornis) te onderscheiden voor elke primaire diagnosecategorie. Gegevens die in elk van deze diagnostische modelleringsschema's (AD en VaD) werden gebruikt, omvatten demografische en patiëntgeschiedenisgegevens, evenals MemTrax-prestaties (MTx-% C, gemiddelde MTx-RT). Elke diagnose werd als mild bestempeld indien aangeduid als MCI; anders werd het als ernstig beschouwd. We hebben in eerste instantie overwogen om de MoCA-score op te nemen in de diagnosemodellen (mild versus ernstig); maar we hebben vastgesteld dat dit het doel van ons secundaire voorspellende modelleringsschema zou tenietdoen. Hier zouden de leerlingen worden getraind met behulp van andere patiëntkenmerken die direct beschikbaar zijn voor de provider en prestatiestatistieken van de eenvoudigere MemTrax-test (in plaats van de MoCA) tegen de referentie "gouden standaard", de onafhankelijke klinische diagnose. Er waren 69 gevallen in de AD-diagnosedataset en 76 gevallen van VaD (tabel 2). In beide datasets waren er 12 onafhankelijke kenmerken. Naast de 10 kenmerken die zijn opgenomen in de MoCA-scoreclassificatie, bevatte de geschiedenis van de patiënt ook informatie over de voorgeschiedenis van hypertensie en beroerte.

tafel 2

Samenvatting van modelleringsschemavariaties die worden gebruikt voor de classificatie van de ernst van de diagnose (mild versus ernstig)

Modelleringsschema	Mild (negatieve klasse)	Ernstig (positieve klasse)
MCI-AD versus AD	12 (17.4%)	57 (82.6%)
MCI-VaD versus VaD	38 (50.0%)	38 (50.0%)

Het respectieve aantal en percentage van het totale aantal patiënten in elke klasse wordt gedifferentieerd naar primaire diagnosecategorie (AD of VaD).

Statistieken

Vergelijking van deelnemerskenmerken en andere numerieke kenmerken tussen subdatasets voor elke modelclassificatiestrategie (om MoCA cognitieve gezondheid en ernst van de diagnose te voorspellen) werd uitgevoerd met behulp van Python-programmeertaal (versie 2.7.1) [17]. De prestatieverschillen van het model werden aanvankelijk bepaald met behulp van een ANOVA met één of twee factoren (naargelang van toepassing) met een betrouwbaarheidsinterval van 95% en de Tukey Eerlijk significant verschil (HSD)-test om de prestatiegemiddelden te vergelijken. Dit onderzoek naar verschillen tussen modelprestaties werd uitgevoerd met behulp van een combinatie van Python en R (versie 3.5.1) [18]. We gebruikten deze (zij het aantoonbaar minder dan optimale) aanpak alleen als een heuristisch hulpmiddel hierbij vroege fase voor initiële vergelijkingen van modelprestaties om te anticiperen op mogelijke klinische toepassing. Vervolgens hebben we de Bayesiaanse test met ondertekende rangorde gebruikt met behulp van een posterieure verdeling om de waarschijnlijkheid van modelprestatieverschillen te bepalen [19]. Voor deze analyses gebruikten we het interval –0.01, 0.01, wat betekent dat als twee groepen een prestatieverschil van minder dan 0.01 hadden, ze als hetzelfde werden beschouwd (binnen de regio van praktische equivalentie), of anderszins verschillend waren (één beter dan de andere). Om de Bayesiaanse vergelijking van classificaties uit te voeren en deze kansen te berekenen, hebben we de baycomp-bibliotheek (versie 1.0.2) voor Python 3.6.4 gebruikt.

Voorspellende modellen

We hebben voorspellende modellen gebouwd met behulp van de tien totale variaties van onze modelleringsschema's om de uitkomst van de MoCA-test van elke patiënt of de ernst van de klinische diagnose te voorspellen (classificeren). Alle leerlingen werden toegepast en de modellen werden gebouwd met behulp van het open source softwareplatform Weka [20]. Voor onze voorlopige analyse hebben we 10 veelgebruikte leeralgoritmen gebruikt: 5-Nearest Neighbours, twee versies van C4.5-beslissingsboom, Logistic Regression, Multilayer Perceptron, Naïve Bayes, twee versies van Random Forest, Radial Basis Function Network en Support Vector Machine. De belangrijkste kenmerken en contrasten van deze algoritmen zijn elders beschreven [21] (zie respectievelijke bijlage). Deze zijn gekozen omdat ze een verscheidenheid aan verschillende soorten leerlingen vertegenwoordigen en omdat we hebben aangetoond dat we ze succesvol hebben gebruikt in eerdere analyses van vergelijkbare gegevens. Hyperparameter-instellingen werden gekozen uit ons eerdere onderzoek, wat aangeeft dat ze robuust zijn voor een verscheidenheid aan verschillende gegevens [22]. Op basis van de resultaten van onze voorlopige analyse met dezelfde gecombineerde dataset met gemeenschappelijke kenmerken die vervolgens in de volledige analyse werden gebruikt, identificeerden we drie leerlingen die consistent sterke prestaties leverden in alle classificaties: Logistic Regression, Naïve Bayes en Support Vector Machine.

Kruisvalidatie en modelprestatiestatistieken

Voor alle voorspellende modellering (inclusief de voorlopige analyses) werd elk model gebouwd met behulp van 10-voudige kruisvalidatie en werden de modelprestaties gemeten met behulp van Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve (AUC). De kruisvalidatie begon met het willekeurig verdelen van elk van de 10 datasets van het modelleringsschema in 10 gelijke segmenten (vouwen), waarbij negen van deze respectieve segmenten werden gebruikt om het model en het resterende segment te trainen voor testen. Deze procedure werd 10 keer herhaald, waarbij in elke iteratie een ander segment als testset werd gebruikt. De resultaten werden vervolgens gecombineerd om het resultaat/de prestatie van het uiteindelijke model te berekenen. Voor elke leerling/dataset-combinatie werd dit hele proces 10 keer herhaald, waarbij de gegevens elke keer anders werden opgesplitst. Deze laatste stap verminderde de vooringenomenheid, zorgde voor repliceerbaarheid en hielp bij het bepalen van de algehele modelprestaties. In totaal (voor MoCA-score en classificatieschema's voor ernst van de diagnose gecombineerd) werden 6,600 modellen gebouwd. Dit omvatte 1,800 ongefilterde modellen (6 modelleringsschema's toegepast op de dataset × 3 leerlingen × 10 runs × 10 vouwen = 1,800 modellen) en 4,800 gefilterde modellen (4 modelleringsschema's toegepast op de dataset × 3 leerlingen × 4 functieselectietechnieken × 10 runs × 10 vouwen = 4,800 modellen).

Functies selecteren

Voor de gefilterde modellen werd kenmerkselectie (met behulp van de vier methoden voor het rangschikken van kenmerken) uitgevoerd binnen de kruisvalidatie. Voor elk van de 10 vouwen, aangezien een verschillende 10% van de dataset de testgegevens waren, werden alleen de top vier geselecteerde kenmerken voor elke trainingsdataset (dwz de andere negen vouwen of de resterende 90% van de gehele dataset) gebruikt om de modellen te bouwen. We konden niet bevestigen welke vier functies in elk model werden gebruikt, omdat die informatie niet wordt opgeslagen of beschikbaar wordt gemaakt binnen het modelleerplatform dat we hebben gebruikt (Weka). Echter, gezien de consistentie in onze eerste selectie van topfuncties toen de ranglijsten werden toegepast op de gehele gecombineerde dataset en de daaropvolgende gelijkenis in modelleringsprestaties, zijn dezelfde kenmerken (leeftijd, aantal jaren opleiding, MTx-% C en gemiddelde MTx-RT ) zijn waarschijnlijk de meest voorkomende top vier die samen met de functieselectie binnen het kruisvalidatieproces worden gebruikt.

RESULTATEN

De numerieke kenmerken van de deelnemers (inclusief MoCA-scores en MemTrax-prestatiestatistieken) van de respectieve datasets voor elke modelclassificatiestrategie om MoCA-geïndiceerde cognitieve gezondheid (normaal versus MCI) en de ernst van de diagnose (mild versus ernstig) te voorspellen, worden weergegeven in Tabel 3.

tafel 3

Deelnemerskenmerken, MoCA-scores en MemTrax-prestaties voor elke modelclassificatiestrategie

Classificatiestrategie	Leeftijd	Onderwijs	MoCA aangepast	MoCA niet aangepast	MTx-% C	MTx-RT
MoCA-categorie	61.9 jaar (13.1)	9.6 jaar (4.6)	19.2 (6.5)	18.4 (6.7)	74.8% (15.0)	1.4 s (0.3)
Diagnose Ernst	65.6 jaar (12.1)	8.6 jaar (4.4)	16.7 (6.2)	15.8 (6.3)	68.3% (13.8)	1.5 s (0.3)

Getoonde waarden (gemiddelde, SD) gedifferentieerd door modellering van classificatiestrategieën zijn representatief voor de gecombineerde dataset die wordt gebruikt om MoCA-geïndiceerde cognitieve gezondheid te voorspellen (MCI versus normaal) en de XL-subdataset die alleen wordt gebruikt om de ernst van de diagnose te voorspellen (mild versus ernstig).

Voor elke combinatie van MoCA-score (aangepast/niet aangepast) en drempel (26/23) was er een statistisch verschil (p = 0.000) in elke paarsgewijze vergelijking (normale cognitieve gezondheid versus MCI) voor leeftijd, opleiding en MemTrax-prestaties (MTx-% C en MTx-RT). Elke subdataset van patiënten in de respectievelijke MCI-klasse voor elke combinatie was gemiddeld ongeveer 9 tot 15 jaar ouder, rapporteerde ongeveer vijf jaar minder onderwijs en had minder gunstige MemTrax-prestaties voor beide statistieken.

Prestatieresultaten voor voorspellende modellen voor de MoCA-scoreclassificaties met behulp van de drie beste leerlingen, Logistic Regression, Naïve Bayes en Support Vector Machine, worden weergegeven in tabel 4. Deze drie werden gekozen op basis van de meest consistent hoge absolute leerlingprestaties in alle verschillende modellen toegepast op de datasets voor alle modelleringsschema's. Voor de ongefilterde dataset en modellering geeft elk van de gegevenswaarden in tabel 4 de modelprestaties aan op basis van het respectievelijke AUC-gemiddelde dat is afgeleid van de 100 modellen (10 runs × 10 vouwen) die zijn gebouwd voor elke combinatie van leerling/modelleringsschema, met de respectieve hoogste presterende leerling aangegeven in vet. Terwijl voor de gefilterde datasetmodellering de resultaten in tabel 4 de algemene gemiddelde modelprestaties weergeven van 400 modellen voor elke leerling die elk van de functierangschikkingsmethoden gebruikt (4 functierangschikkingsmethoden × 10 runs × 10 vouwen).

tafel 4

Dichotome MoCA-scoreclassificatieprestaties (AUC; 0.0–1.0) resultaten voor elk van de drie best presterende leerlingen voor alle respectieve modelleringsschema's

Functieset gebruikt	MoCA-score	Afsnijdrempel	Logistische regressie	Naïeve Bayes	Ondersteuning van Vector Machine
Ongefilterd (10 functies)	gecorrigeerd	23	0.8862	0.8913	0.8695
		26	0.8971	0.9221	0.9161
	Onaangepast	23	0.9103	0.9085	0.8995
		26	0.8834	0.9153	0.8994
Gefilterd (4 kenmerken)	gecorrigeerd	23	0.8929	0.8954	0.8948
		26	0.9188	0.9247	0.9201
	Onaangepast	23	0.9135	0.9134	0.9122
		26	0.9159	0.9236	0.9177

Door gebruik te maken van variaties van de functieset, MoCA-score en MoCA-score-grensdrempel, worden de hoogste prestaties voor elk modelleringsschema weergegeven in pin (niet noodzakelijk statistisch anders dan alle andere niet in pin voor het betreffende model).

Door de leerlingen te vergelijken over alle combinaties van MoCA-scoreversies en drempels (respectievelijk aangepast/niet-aangepast en 23/26) in de gecombineerde ongefilterde dataset (dat wil zeggen, met behulp van de 10 gemeenschappelijke kenmerken), was Naïve Bayes over het algemeen de best presterende leerling met een algehele classificatieprestaties van 0.9093. Gezien de top drie leerlingen, gaven de Bayesiaans-gecorreleerde ondertekende-rangtests aan dat de kans (Pr) van Naïeve Bayes die de logistieke regressie overtrof, was 99.9%. Bovendien, tussen Naïve Bayes en Support Vector Machine, een kans van 21.0% op praktische gelijkwaardigheid in de prestaties van de leerling (dus een kans van 79.0% dat Naïve Bayes beter presteert dan Support Vector Machine), gekoppeld aan de 0.0% kans dat Support Vector Machine meetbaar beter presteert versterkt het prestatievoordeel voor Naïve Bayes. Verdere vergelijking van de MoCA-scoreversie voor alle leerlingen/drempels suggereerde een klein prestatievoordeel bij gebruik van niet-gecorrigeerde MoCA-scores versus gecorrigeerde (respectievelijk 0.9027 versus 0.8971); Pr (niet aangepast > aangepast) = 0.988). Evenzo wees een vergelijking van de afkapdrempel voor alle leerlingen en MoCA-scoreversies op een klein prestatievoordeel van de classificatie met 26 als classificatiedrempel versus 23 (0.9056 versus 0.8942, respectievelijk; Pr (26 > 23) = 0.999). Ten slotte was Naïve Bayes (0.9143) numeriek de best presterende leerling van alle MoCA-scoreversies/-drempels, bij het onderzoeken van de classificatieprestaties voor de modellen die alleen de gefilterde resultaten gebruikten (dwz alleen de vier beste functies). Over alle technieken voor het rangschikken van functies gecombineerd, presteerden alle best presterende leerlingen echter op dezelfde manier. Bayesiaanse ondertekende-rangtests toonden 100% waarschijnlijkheid van praktische equivalentie tussen elk paar gefilterde leerlingen. Net als bij de ongefilterde gegevens (waarbij alle 10 gemeenschappelijke kenmerken worden gebruikt), was er opnieuw een prestatievoordeel voor de niet-aangepaste versie van de MoCA-score (Pr (niet aangepast > aangepast) = 1.000), evenals een even duidelijk voordeel voor de classificatiedrempel van 26 (Pr (26 > 23) = 1.000). Met name de gemiddelde prestaties van elk van de drie beste leerlingen over alle MoCA-scoreversies/-drempels die alleen de vier beste functies gebruikten, overtroffen de gemiddelde prestaties van elke leerling op de ongefilterde gegevens. Het is niet verrassend dat de classificatieprestaties van de gefilterde modellen (met gebruikmaking van de vier best gerangschikte functies) over het algemeen superieur (0.9119) waren ten opzichte van de ongefilterde modellen (0.8999), ongeacht de methodemodellen voor functieclassificatie die werden vergeleken met die respectievelijke modellen die alle 10 veelvoorkomende Kenmerken. Voor elke kenmerkselectiemethode was er 100% kans op een prestatievoordeel ten opzichte van de ongefilterde modellen.

Met de patiënten die in aanmerking komen voor de classificatie van de ernst van de diagnose AD, verschillen tussen groepen (MCI-AD versus AD) voor leeftijd (p = 0.004), opleiding (p = 0.028), MoCA-score aangepast/niet aangepast (p = 0.000), en MTx-% C (p = 0.008) waren statistisch significant; terwijl het voor MTx-RT niet was (p = 0.097). Bij de patiënten die in aanmerking kwamen voor classificatie van ernst van de VaD-diagnose, verschillen tussen groepen (MCI-VaD versus VaD) voor MoCA-score aangepast/niet aangepast (p = 0.007) en MTx-% C (p = 0.026) en MTx-RT (p = 0.001) waren statistisch significant; terwijl voor leeftijd (p = 0.511) en opleiding (p = 0.157) waren er geen significante verschillen tussen de groepen.

Predictive modeling performance results for the diagnose ernst classificaties met behulp van de drie eerder geselecteerde leerlingen, Logistic Regression, Naïve Bayes en Support Vector Machine, worden weergegeven in Tabel 5. Terwijl extra onderzochte leerlingen individueel iets betere prestaties vertoonden met een van de twee klinische diagnosecategorieën , de drie leerlingen die we in onze vorige modellering als de meest gunstige hadden geïdentificeerd, boden de meest consistente prestaties met beide nieuwe modelleringsschema's. Door de leerlingen in elk van de primaire diagnosecategorieën (AD en VaD) te vergelijken, was er geen consistent verschil in classificatieprestaties tussen leerlingen voor MCI-VaD versus VaD, hoewel Support Vector Machine over het algemeen prominenter presteerde. Evenzo waren er geen significante verschillen tussen leerlingen voor de MCI-AD versus AD-classificatie, hoewel Naïve Bayes (NB) een klein prestatievoordeel had ten opzichte van Logistic Regression (LR) en slechts een verwaarloosbaar aantal ten opzichte van Support Vector Machine, met waarschijnlijkheden van 61.4% en 41.7% respectievelijk. Voor beide datasets was er een algemeen prestatievoordeel voor Support Vector Machine (SVM), met: Pr (SVM > LR) = 0.819 en Pr (SVM > NB) = 0.934. Onze algehele classificatieprestaties voor alle leerlingen bij het voorspellen van de ernst van de diagnose in de XL-subdataset waren beter in de VaD-diagnosecategorie versus AD (Pr (VAD > AD) = 0.998).

tafel 5

Resultaten van dichotome klinische diagnose ernstclassificatie (AUC; 0.0–1.0) voor elk van de drie best presterende leerlingen voor beide respectievelijke modelleringsschema's

Modelleringsschema	Logistische regressie	Naïeve Bayes	Ondersteuning van Vector Machine
MCI-AD versus AD	0.7465	0.7810	0.7443
MCI-VaD versus VaD	0.8033	0.8044	0.8338

De hoogste prestaties voor elk modelleringsschema worden weergegeven in pin (niet noodzakelijk statistisch anders dan andere niet in pin).

DISCUSSIE

Vroege detectie van veranderingen in cognitieve gezondheid is belangrijk praktisch nut bij zowel persoonlijk gezondheidsbeheer als volksgezondheid. Sterker nog, het heeft ook een hoge prioriteit in klinische omgevingen voor patiënten over de hele wereld. Het gedeelde doel is om patiënten, zorgverleners en zorgverleners te waarschuwen en aan te zetten tot een eerdere passende en kosteneffectieve behandeling en longitudinale zorg voor diegenen die cognitieve achteruitgang beginnen te ervaren. Door onze drie gegevenssubsets van ziekenhuizen/klinieken samen te voegen, identificeerden we drie duidelijk geprefereerde leerlingen (met een opvallende uitblinker – Naïve Bayes) om voorspellende modellen te bouwen met behulp van MemTrax-prestatiestatistieken die op betrouwbare wijze de cognitieve gezondheidsstatus kunnen classificeren dichotoom (normale cognitieve gezondheid of MCI), zoals zou worden aangegeven door een MoCA-aggregatiescore. Met name de algehele classificatieprestaties voor alle drie de leerlingen verbeterden toen onze modellen alleen de vier best gerangschikte functies gebruikten die voornamelijk deze MemTrax-prestatiestatistieken omvatten. Bovendien hebben we het onderbouwde potentieel onthuld voor het gebruik van dezelfde leerders en MemTrax-prestatiestatistieken in een classificatieschema voor diagnostische ondersteuning om de ernst van twee categorieën van dementiediagnose te onderscheiden: AD en VaD.

Geheugen testen staat centraal bij vroege detectie van AD [23, 24]. Het is dus goed dat MemTrax een acceptabele, boeiende en gemakkelijk te implementeren online is screeningstest voor episodisch geheugen in de algemene bevolking [6]. De herkenningsnauwkeurigheid en responstijden van deze continue prestatietaak zijn bijzonder onthullend bij het identificeren van vroege en evoluerende verslechtering en daaruit voortvloeiende tekorten in de neuroplastische processen die verband houden met leren, geheugen en cognitie. Dat wil zeggen, de modellen hier die grotendeels gebaseerd zijn op MemTrax-prestatiestatistieken zijn gevoelig voor en zullen gemakkelijker en met minimale kosten biologische neuropathologische tekorten onthullen tijdens de asymptomatische overgangsfase ruim vóór meer substantieel functioneel verlies [25]. Ashford et al. nauwkeurig de patronen en het gedrag van de nauwkeurigheid van het herkenningsgeheugen en de reactietijd onderzocht bij online gebruikers die zelfstandig deelnamen aan MemTrax [6]. Gezien het feit dat deze distributies van cruciaal belang zijn bij het optimaal modelleren en ontwikkelen van geldige en effectieve toepassingen voor patiëntenzorg, is het definiëren van klinisch toepasbare herkennings- en responstijdprofielen essentieel bij het tot stand brengen van een waardevolle basisreferentie voor klinische en onderzoeksdoeleinden. De praktische waarde van MemTrax bij AD-screening op cognitieve stoornissen in een vroeg stadium en differentiële diagnostische ondersteuning moet vervolgens nader worden onderzocht in de context van een klinische setting waar comorbiditeiten en cognitieve, sensorische en motorische vermogens die de testprestaties beïnvloeden, kunnen worden overwogen. En om het professionele perspectief te informeren en praktisch klinisch nut aan te moedigen, is het eerst noodzakelijk om vergelijking met een gevestigde cognitieve gezondheidsbeoordelingstest aan te tonen, ook al kan de laatste herkenbaar worden beperkt door omslachtige testlogistiek, afschrikkende middelen voor onderwijs en taal, en culturele invloeden [26] . In dit opzicht is de gunstige vergelijking van MemTrax wat betreft klinische werkzaamheid met MoCA, dat algemeen wordt beweerd als een industriestandaard, significant, vooral wanneer we het grotere gebruiksgemak en de acceptatie door de patiënt van MemTrax afwegen.

Eerdere verkenning waarin MemTrax werd vergeleken met MoCA, benadrukt de grondgedachte en het voorlopige bewijs dat ons modelleringsonderzoek rechtvaardigt [8]. Deze eerdere vergelijking associeerde echter alleen de twee belangrijkste MemTrax-prestatiestatistieken die we hebben onderzocht met cognitieve status zoals bepaald door MoCA en gedefinieerde respectieve bereiken en afkapwaarden. We hebben de klinische bruikbaarheidsbeoordeling van MemTrax verdiept door een op voorspellende modellering gebaseerde benadering te onderzoeken die een meer geïndividualiseerde overweging van andere potentieel relevante patiëntspecifieke parameters zou bieden. In tegenstelling tot anderen vonden we geen voordeel in modelprestaties met behulp van een onderwijscorrectie (aanpassing) van de MoCA-score of in het variëren van de cognitieve gezondheidsonderscheidende MoCA-aggregaatscoredrempel van de oorspronkelijk aanbevolen 26 tot 23 [12, 15]. In feite was het prestatievoordeel van de classificatie favoriet bij het gebruik van de niet-gecorrigeerde MoCA-score en de hogere drempel.

Kernpunten in de klinische praktijk

Machine learning wordt vaak het best gebruikt en het meest effectief bij voorspellende modellering wanneer de gegevens uitgebreid en multidimensionaal zijn, dat wil zeggen wanneer er talrijke observaties zijn en een gelijktijdig breed scala aan hoogwaardige (bijdragende) attributen. Maar met deze huidige gegevens presteerden de gefilterde modellen met slechts vier geselecteerde functies beter dan de modellen die alle 10 algemene functies gebruikten. Dit suggereert dat onze geaggregeerde ziekenhuisdataset niet de meest klinisch geschikte (hoogwaardige) kenmerken had om de patiënten op deze manier optimaal te classificeren. Desalniettemin ondersteunt de nadruk op de belangrijkste MemTrax-prestatiestatistieken - MTx-% C en MTx-RT - het bouwen van screeningsmodellen voor cognitieve stoornissen in een vroeg stadium rond deze test die eenvoudig, gemakkelijk te beheren, goedkoop en treffend onthullend is met betrekking tot geheugenprestaties, althans nu als een eerste scherm voor een binaire classificatie van de cognitieve gezondheidsstatus. Gezien de steeds toenemende druk op zorgverleners en gezondheidszorgsystemen, moeten de screeningprocessen en klinische toepassingen van patiënten op passende wijze worden ontwikkeld, met de nadruk op het verzamelen, volgen en modelleren van die patiëntkenmerken en teststatistieken die het nuttigst, voordeligst en bewezen effectief zijn in diagnostische en ondersteuning van het patiëntenbeheer.

Omdat de twee belangrijkste MemTrax-statistieken centraal staan ​​in de MCI-classificatie, had onze best presterende leerling (Naïve Bayes) een zeer hoge voorspellende prestatie in de meeste modellen (AUC meer dan 0.90) met een echt-positief tot vals-positief ratio van bijna of iets meer dan 4 : 1. Een translationele klinische toepassing die deze leerling gebruikt, zou dus verreweg de meeste mensen met een cognitief tekort opvangen (juist classificeren), terwijl de kosten die gepaard gaan met het per ongeluk classificeren van iemand met een normale cognitieve gezondheid als iemand met een cognitieve achterstand (false positive) of die classificatie missen bij degenen die wel een cognitief tekort hebben (vals-negatief). Elk van deze scenario's van misclassificatie kan een buitensporige psychosociale belasting opleggen aan de patiënt en zorgverleners.

Terwijl we in de voorlopige en volledige analyses alle tien leerlingen in elk modelleringsschema hebben gebruikt, hebben we onze resultaten gericht op de drie classificaties die de meest consistente sterke prestaties laten zien. Dit was ook bedoeld om, op basis van deze gegevens, de leerlingen te benadrukken die naar verwachting betrouwbaar zouden presteren op een hoog niveau in een praktische klinische toepassing bij het bepalen van de classificatie van cognitieve status. Bovendien, omdat deze studie bedoeld was als een inleidend onderzoek naar het nut van machinaal leren op cognitieve screening en deze tijdige klinische uitdagingen, hebben we de beslissing genomen om de leertechnieken eenvoudig en algemeen te houden, met minimale parameterafstemming. We beseffen dat deze benadering het potentieel voor nauwkeuriger gedefinieerde patiëntspecifieke voorspellende mogelijkheden mogelijk heeft beperkt. Evenzo, terwijl het trainen van de modellen met alleen de topfuncties (gefilterde benadering) ons meer informatie geeft over deze gegevens (specifiek voor de tekortkomingen in de verzamelde gegevens en de waarde benadrukt van het optimaliseren van kostbare klinische tijd en middelen), erkennen we dat het voorbarig is om te beperken de reikwijdte van de modellen en daarom alle (en andere kenmerken) moet bij toekomstig onderzoek worden overwogen totdat we een meer definitief profiel hebben van prioritaire kenmerken die van toepassing zijn op de brede populatie. We erkennen dus ook volledig dat meer inclusieve en algemeen representatieve gegevens en optimalisatie van deze en andere modellen nodig zouden zijn voordat ze in een effectieve klinische toepassing zouden worden geïntegreerd, vooral om comorbiditeiten die de cognitieve prestaties aantasten op te vangen en die bij verdere klinische evaluatie in overweging zouden moeten worden genomen.

Het nut van MemTrax werd verder versterkt door de modellering van de ernst van de ziekte op basis van een afzonderlijke klinische diagnose. Een betere algehele classificatieprestatie bij het voorspellen van de ernst van VaD (vergeleken met AD) was dat niet verrassend gezien de patiëntprofielkenmerken in de modellen die specifiek zijn voor vasculaire gezondheid en het risico op een beroerte, dwz hypertensie, hyperlipidemie, diabetes en (natuurlijk) beroertegeschiedenis. Hoewel het wenselijker en passender zou zijn geweest om dezelfde klinische beoordeling te laten uitvoeren op gematchte patiënten met een normale cognitieve gezondheid om de leerlingen te trainen met deze meer inclusieve gegevens. Dit is met name gerechtvaardigd, aangezien MemTrax voornamelijk bedoeld is om in een vroeg stadium een ​​cognitief tekort op te sporen en vervolgens individuele veranderingen te volgen. Het is ook aannemelijk dat de meer wenselijke verdeling van gegevens in de VaD-dataset gedeeltelijk heeft bijgedragen aan de relatief betere modelleerprestaties. De VaD-dataset was goed gebalanceerd tussen de twee klassen, terwijl de AD-dataset met veel minder MCI-patiënten dat niet was. Vooral in kleine datasets kunnen zelfs een paar extra instanties een meetbaar verschil maken. Beide perspectieven zijn redelijke argumenten die ten grondslag liggen aan de verschillen in de prestaties van het modelleren van de ernst van de ziekte. Het proportioneel toeschrijven van verbeterde prestaties aan de numerieke kenmerken van de dataset of de inherente kenmerken die specifiek zijn voor de klinische presentatie in kwestie, is echter voorbarig. Desalniettemin biedt deze roman het nut van een voorspellend classificatiemodel van MemTrax in de rol van klinische diagnostische ondersteuning, wat een waardevol perspectief biedt en het streven naar aanvullend onderzoek bij patiënten over het hele MCI-continuüm bevestigt.

De implementatie en aangetoonde bruikbaarheid van MemTrax en deze modellen in China, waar de taal en cultuur drastisch verschillen van andere regio's van gevestigde bruikbaarheid (bijv. Frankrijk, Nederland en de Verenigde Staten) [7, 8, 27], onderstreept verder het potentieel voor wijdverbreide wereldwijde acceptatie en klinische waarde van een op MemTrax gebaseerd platform. Dit is een aantoonbaar voorbeeld in het streven naar harmonisatie van gegevens en het ontwikkelen van praktische internationale normen en modelleringsmiddelen voor cognitieve screening die gestandaardiseerd zijn en gemakkelijk kunnen worden aangepast voor gebruik wereldwijd.

Volgende stappen in modellering en toepassing van cognitieve achteruitgang

Cognitieve disfunctie bij AD komt inderdaad op een continuüm voor, niet in afzonderlijke stadia of stappen [28, 29]. In deze vroege fase was ons doel echter om eerst ons vermogen vast te stellen om een ​​model te bouwen met MemTrax dat fundamenteel onderscheid kan maken tussen "normaal" en "niet normaal". Meer inclusieve empirische gegevens (bijv. beeldvorming van de hersenen, genetische kenmerken, biomarkers, comorbiditeiten en functionele markers van complexe activiteiten waarvoor cognitief vereist is controle) [30] over verschillende wereldwijde regio's, populaties en leeftijdsgroepen om meer geavanceerde (inclusief passend gewogen ensemble) machine learning-modellen te trainen en te ontwikkelen, zal een grotere mate van verbeterde classificatie ondersteunen, dat wil zeggen het vermogen om groepen patiënten te categoriseren met MCI in kleinere en meer definitieve subsets langs het continuüm van cognitieve achteruitgang. Bovendien zijn gelijktijdige klinische diagnoses voor individuen in regionaal diverse patiëntenpopulaties essentieel voor effectief trainen deze meer inclusieve en voorspelbaar robuuste modellen. Dit zal meer specifiek gestratificeerd casemanagement vergemakkelijken voor mensen met vergelijkbare achtergronden, invloeden en nauwer gedefinieerde kenmerkende cognitieve profielen en zo de klinische beslissingsondersteuning en patiëntenzorg optimaliseren.

Veel van het relevante klinische onderzoek tot nu toe heeft zich gericht op patiënten met op zijn minst milde dementie; en in de praktijk wordt te vaak pas geprobeerd om in een vergevorderd stadium tussenbeide te komen. Omdat cognitieve achteruitgang echter begint lang voordat aan de klinische criteria voor dementie wordt voldaan, kan een effectief toegepaste, op MemTrax gebaseerde vroege screening een passende voorlichting van individuen over de ziekte en de progressie ervan aanmoedigen en eerder en tijdiger ingrijpen. Vroege detectie zou dus geschikte betrokkenheid kunnen ondersteunen, variërend van lichaamsbeweging, dieet, emotionele steun en verbeterde socialisatie tot farmacologische interventie en patiëntgerelateerde veranderingen in gedrag en perceptie kunnen versterken die afzonderlijk of gezamenlijk de progressie van dementie kunnen verminderen of mogelijk stoppen [31, 32] . Bovendien met effectief vroege screeningkunnen individuen en hun families ertoe worden aangezet klinische proeven te overwegen of advies en andere sociale diensten te krijgen om verwachtingen en intenties te verduidelijken en dagelijkse taken uit te voeren. Verdere validatie en wijdverbreide praktische bruikbaarheid op deze manieren zouden voor veel individuen een hulpmiddel kunnen zijn bij het verminderen of stoppen van de progressie van MCI, AD en ADRD.

Inderdaad, de onderkant van het leeftijdsbereik van de patiënten in onze studie vertegenwoordigt niet de populatie die zich traditioneel zorgen maakt over AD. Desalniettemin onderstreept de gemiddelde leeftijd voor elke groep die wordt gebruikt in de classificatiemodelleringsschema's op basis van de MoCA-score/drempel en de ernst van de diagnose (tabel 3) dat een duidelijke meerderheid (meer dan 80%) minstens 50 jaar oud is. Deze verdeling is dus zeer geschikt voor generalisatie, ter ondersteuning van het nut van deze modellen in de populatie die kenmerkend is voor degenen die er doorgaans last van hebben vroeg begin en ontluikende neurocognitieve ziekte als gevolg van AD en VaD. Recent bewijs en perspectief benadrukken ook die erkende factoren (bijv. Hypertensie, zwaarlijvigheid, diabetes en roken) die mogelijk bijdragen aan hogere vroege vasculaire risicoscores bij volwassenen en middelbare leeftijd en daaruit voortvloeiend subtiel vasculair hersenletsel dat zich sluipend ontwikkelt met duidelijke effecten, zelfs bij jonge volwassenen [33-35]. Daarmee de meest optimale eerste screeningsmogelijkheid voor vroegtijdige opsporing stadium cognitieve tekorten en het initiëren van effectieve preventie- en interventiestrategieën bij het succesvol aanpakken van dementie zal voortkomen uit het onderzoeken van bijdragende factoren en voorafgaande indicatoren over het hele leeftijdsspectrum, inclusief de vroege volwassenheid en mogelijk zelfs de kindertijd (waarbij de relevantie van genetische factoren zoals apolipoproteïne E vanaf de vroege zwangerschap wordt opgemerkt).

In de praktijk zijn geldige klinische diagnoses en kostbare procedures voor geavanceerde beeldvorming, genetische profilering en het meten van veelbelovende biomarkers niet altijd direct beschikbaar of zelfs maar haalbaar voor veel aanbieders. In veel gevallen zal de initiële algemene classificatie van de cognitieve gezondheidstoestand dus moeten worden afgeleid van modellen die gebruik maken van andere eenvoudige maatstaven die door de patiënt worden verstrekt (bijv. geheugenproblemen, huidige medicatie en routinematige activiteitsbeperkingen) en gemeenschappelijke demografische kenmerken [7]. Registraties zoals de University of California Brain Health Registry (https://www.brainhealthregistry.org/) [27] en anderen met een inherent groter aantal zelfgerapporteerde symptomen, kwalitatieve maatregelen (bijv. slaap en dagelijkse cognitie), medicijnen, gezondheidsstatus en geschiedenis, en meer gedetailleerde demografische gegevens zullen behulpzaam zijn bij het ontwikkelen en valideren van de praktische toepassing van deze meer primitieve modellen in de kliniek. Verder kan een test zoals MemTrax, die nut heeft aangetoond bij het beoordelen van de geheugenfunctie, in feite een aanzienlijk betere schatting van AD-pathologie geven dan biologische markers. Aangezien het kernkenmerk van AD-pathologie verstoring van neuroplasticiteit en een overweldigend complex verlies van synapsen is, wat zich manifesteert als episodische geheugendisfunctie, een maatstaf die het episodisch geheugen beoordeelt, kan in feite geven een betere schatting van de pathologische belasting van AD dan biologische markers bij de levende patiënt [36].

Met alle voorspellende modellen - of ze nu worden aangevuld met complexe en inclusieve gegevens van geavanceerde technologie en verfijnde klinische inzichten in meerdere domeinen of die beperkt zijn tot meer basale en direct beschikbare informatie die kenmerkend is voor bestaande patiëntprofielen - het erkende voordeel van kunstmatige intelligentie en machine learning is dat de resulterende modellen kunnen synthetiseren en inductief kunnen "leren" van relevante nieuwe gegevens en perspectieven die worden geboden door voortdurend gebruik van applicaties. Na praktische technologieoverdracht, aangezien de modellen hier (en nog te ontwikkelen) worden toegepast en verrijkt met meer gevallen en relevante gegevens (inclusief patiënten met comorbiditeiten die zich zouden kunnen presenteren met de daaruit voortvloeiende cognitieve achteruitgang), zullen de voorspellingsprestaties en cognitieve gezondheidsclassificatie robuuster zijn, resulterend in een effectievere klinische beslissingsondersteunende bruikbaarheid. Deze evolutie zal vollediger en praktischer worden gerealiseerd door MemTrax in te bedden in aangepaste (gericht op de beschikbare mogelijkheden) platforms die zorgverleners in realtime in de kliniek kunnen gebruiken.

Essentieel voor de validatie en bruikbaarheid van het MemTrax-model voor diagnostische ondersteuning en patiëntenzorg zijn zeer gewilde, zinvolle longitudinale gegevens. Door de gelijktijdige veranderingen (indien aanwezig) in de klinische status te observeren en vast te leggen over een voldoende bereik van normaal tot MCI in een vroeg stadium, kunnen de modellen voor een passende doorlopende beoordeling en classificatie worden getraind en aangepast naarmate patiënten ouder worden en worden behandeld. Dat wil zeggen, herhaald nut kan helpen bij het longitudinaal volgen van milde cognitieve veranderingen, de effectiviteit van interventies en het onderhouden van geïnformeerde gestratificeerde zorg. Deze aanpak sluit nauwer aan bij de klinische praktijk en patiënt- en casemanagement.

Beperkingen

We waarderen de uitdaging en waarde van het verzamelen van zuivere klinische gegevens in een gecontroleerde kliniek/ziekenhuisomgeving. Desalniettemin zou het onze modellering hebben versterkt als onze datasets meer patiënten met gemeenschappelijke kenmerken bevatten. Bovendien zou het, specifiek voor onze diagnosemodellering, wenselijker en passender zijn geweest om dezelfde klinische beoordeling te laten uitvoeren op gematchte patiënten met een normale cognitieve gezondheid om de leerlingen te trainen. En zoals onderstreept door de hogere classificatieprestaties met behulp van de gefilterde dataset (alleen de vier best gerangschikte functies), meer algemene en cognitieve gezondheidsmetingen/-indicatoren zouden waarschijnlijk zijn verbeterd het modelleren van prestaties met een groter aantal gemeenschappelijke kenmerken voor alle patiënten.

Bepaalde deelnemers hebben mogelijk gelijktijdig andere ziekten ervaren die kunnen hebben geleid tot tijdelijke of chronische cognitieve deficiënties. Behalve de XL-subdataset waar de patiënten diagnostisch werden geclassificeerd als AD of VaD, werden comorbiditeitsgegevens niet verzameld/gerapporteerd in de YH-patiëntenpool, en verreweg de overheersende gerapporteerde comorbiditeit in de KM-subdataset was diabetes. Het is echter betwistbaar dat het opnemen van patiënten in onze modelleringsschema's met comorbiditeiten die een niveau van cognitieve deficiëntie zouden kunnen veroorzaken of verergeren en een daaruit voortvloeiende lagere MemTrax-prestaties, representatiever zou zijn voor de echte patiëntenpopulatie voor deze meer algemene vroege cognitieve screening en modelleerbenadering. In de toekomst is een nauwkeurige diagnose van comorbiditeiten die mogelijk de cognitieve prestaties beïnvloeden, in het algemeen gunstig voor het optimaliseren van de modellen en de daaruit voortvloeiende toepassingen voor patiëntenzorg.

Ten slotte gebruikten de YH- en KM-subdataset-patiënten een smartphone om de MemTrax-test af te leggen, terwijl een beperkt aantal van de XL-subdataset-patiënten een iPad gebruikten en de rest een smartphone. Dit zou een klein apparaatgerelateerd verschil in MemTrax-prestaties voor de MoCA-classificatiemodellering kunnen hebben geïntroduceerd. Verschillen (indien aanwezig) in bijvoorbeeld MTx-RT tussen apparaten zouden waarschijnlijk verwaarloosbaar zijn, vooral omdat elke deelnemer een "oefen" -test krijgt net voor de geregistreerde testprestaties. Niettemin kan het nut van deze twee draagbare apparaten de directe vergelijking met en/of integratie met andere MemTrax-resultaten in gevaar brengen, waarbij gebruikers reageerden op herhaalde foto's door de spatiebalk op een computertoetsenbord aan te raken.

Belangrijkste punten op MemTrax voorspellend modelleringshulpprogramma

• • Onze best presterende voorspellende modellen die geselecteerde MemTrax-prestatiestatistieken omvatten, zouden op betrouwbare wijze de cognitieve gezondheidsstatus (normale cognitieve gezondheid of MCI) kunnen classificeren, zoals zou worden aangegeven door de algemeen erkende MoCA-test.
• • Deze resultaten ondersteunen de integratie van geselecteerde MemTrax-prestatiestatistieken in een screeningstoepassing voor voorspellende classificatiemodellen voor cognitieve stoornissen in een vroeg stadium.
• • Onze classificatiemodellering onthulde ook het potentieel voor het gebruik van MemTrax-prestaties in toepassingen voor het onderscheiden van de ernst van de diagnose van dementie.

Deze nieuwe bevindingen vormen definitief bewijs dat het nut van machinaal leren ondersteunt bij het bouwen van verbeterde robuuste MemTrax-gebaseerde classificatiemodellen voor diagnostische ondersteuning bij effectief klinisch casemanagement en patiëntenzorg voor personen met cognitieve stoornissen.

ACKNOWLEDGMENTS

We erkennen het werk van J. Wesson Ashford, Curtis B. Ashford en collega's voor het ontwikkelen en valideren van de online continue herkenningstaak en -tool (MemTrax) die hier worden gebruikt en we zijn de talrijke patiënten met dementie dankbaar die hebben bijgedragen aan het kritische fundamentele onderzoek . We danken ook Xianbo Zhou en zijn collega's bij SJN Biomed LTD, zijn collega's en medewerkers in de ziekenhuizen/klinieken, in het bijzonder Drs. M. Luo en M. Zhong, die hielpen met het werven van deelnemers, het plannen van tests en het verzamelen, vastleggen en front-end beheren van de gegevens, en de vrijwillige deelnemers die hun kostbare tijd schonken en de toezegging deden om de tests af te leggen en te verstrekken de waardevolle gegevens die we in deze studie kunnen evalueren. Deze studie werd gedeeltelijk ondersteund door het MD Scientific Research Programma van Kunming Medical University (Grant nr. 2017BS028 tot XL) en het onderzoeksprogramma van Yunnan Science and Technology Department (Grant nr. 2019FE001 (-222) tot XL).

J. Wesson Ashford heeft een octrooiaanvraag ingediend voor het gebruik van het specifieke continue herkenningsparadigma dat in dit artikel voor het algemeen wordt beschreven geheugen testen.

MemTrax, LLC is een bedrijf dat eigendom is van Curtis Ashford, en dit bedrijf beheert de geheugen testen systeem beschreven in dit document.

Onthullingen van auteurs online beschikbaar (https://www.j-alz.com/manuscript-disclosures/19-1340r2).

REFERENTIES

[1] Alzheimer's Association (2016) 2016 Feiten over de ziekte van Alzheimer en cijfers. Dementie van Alzheimer 12, 459-509.
[2] Gresenz CR, Mitchell JM, Marrone J, Federoff HJ (2019) Effect van vroeg stadium Ziekte van Alzheimer op de financiële resultaten van het huishouden. Gezondheid Econ 29, 18-29.
[3]	Foster NL , Bondi MW , Das R , Foss M , Hershey LA , Koh S , Logan R , Poole C , Shega JW , Sood A , Thothala N , Wicklund M , Yu M , Bennett A , Wang D (2019) Kwaliteitsverbetering in neurologie: meetset voor lichte cognitieve stoornissen. Neurologie 93, 705-713.
[4] Tong T, Thokala P, McMillan B, Ghosh R, Brazier J (2017) Kosteneffectiviteit van het gebruik cognitieve screeningstesten voor het opsporen van dementie en milde cognitieve stoornissen in de eerste lijn. Int J Geriatr Psychiatry 32, 1392-1400.
[5] Ashford JW, Gere E, Bayley PJ (2011) Geheugen meten in grote groepsinstellingen met behulp van een continue herkenningstest. J Alzheimer Dis 27, 885-895.
[6]	Ashford JW, Tarpin-Bernard F, Ashford CB, Ashford MT (2019) Een geautomatiseerde continue herkenningstaak voor het meten van episodisch geheugen. J Alzheimer Dis 69, 385-399.
[7]	Bergeron MF, Landset S, Tarpin-Bernard F, Ashford CB, Khoshgoftaar TM, Ashford JW (2019) Episodische geheugenprestaties in machine learning-modellering voor het voorspellen van cognitieve gezondheidsstatusclassificatie. J Alzheimer Dis 70, 277-286.
[8] van der Hoek MD, Nieuwenhuizen A, Keijer J, Ashford JW (2019) MemTrax-test vergeleken met de Montreal cognitieve beoordelingsschatting van milde cognitieve stoornissen. J Alzheimer Dis 67, 1045-1054.
[9]	Falcone M, Yadav N, Poellabauer C, Flynn P (2013) Gebruik van geïsoleerde klinkers voor classificatie van licht traumatisch hersenletsel. In 2013 IEEE International Conference on Acoustics, Speech and Signal Processing, Vancouver, BC, blz. 7577-7581.
[10]	Dabek F, Caban JJ (2015) Gebruikmaken van big data om de kans op het ontwikkelen van psychologische aandoeningen na een hersenschudding te modelleren. Procedia Comput Sci 53, 265-273.
[11]	Climent MT, Pardo J, Munoz-Almaraz FJ, Guerrero MD, Moreno L (2018) Beslisboom voor vroege detectie van cognitieve stoornissen door openbare apothekers. Voorzijde Pharmacol 9, 1232.
[12]	Nasreddine ZS, Phillips NA, Bedirian V, Charbonneau S, Whitehead V, Collin I, Cummings JL, Chertkow H (2005) De Montreal Cognitive Assessment, MoCA: een kort screeningsinstrument voor milde cognitieve stoornissen. J Am Geriatr Soc 53, 695-699.
[13]	Yu J, Li J, Huang X (2012) De Beijing-versie van de cognitieve beoordeling van Montreal als een kort screeningsinstrument voor milde cognitieve stoornissen: een gemeenschapsonderzoek. BMC Psychiatrie 12, 156.
[14]	Chen KL, Xu Y, Chu AQ, Ding D, Liang XN, Nasreddine ZS, Dong Q, Hong Z, Zhao QH, Guo QH (2016) Validatie van de Chinese versie van Montreal cognitieve beoordeling basis voor screening van milde cognitieve stoornissen. J Am Geriatr Soc 64, e285-e290.
[15]	Carson N, Leach L, Murphy KJ (2018) Een heronderzoek van Montreal Cognitive Assessment (MoCA) cutoff-scores. Int J Geriatr Psychiatrie 33, 379-388.
[16]	American Psychiatric Association (2013) Task Force Diagnostisch en statistisch handboek van psychische stoornissen: DSM-5™, American Psychiatric Publishing, Inc., Washington, DC.
[17]	Python. Python Software Foundation, http://www.python.org, toegankelijk op 15 november 2019.
[18]	R Core Group, R: Een taal en omgeving voor statistische berekeningen R Foundation for Statistical Computing, Wenen, Oostenrijk. https://www.R-project.org/, 2018, Geraadpleegd op 15 november 2019.
[19]	Benavoli A, Corani G, Demšar J, Zaffalon M (2017) Tijd voor verandering: een tutorial voor het vergelijken van meerdere classificaties door middel van Bayesiaanse analyse. J Mach Leer Res 18, 1–36.
[20]	Frank E, Hall MA, Witten IH (2016) De WEKA-werkbank. In Datamining: praktische tools en technieken voor machine learning, Frank E, Hall MA, Witten IH, Pal CJ, eds. Morgan Kaufmann https://www.cs.waikato.ac.nz/ml/weka/Witten_et_al_2016_appendix.pdf
[21]	Bergeron MF , Landset S , Maugans TA , Williams VB , Collins CL , Wasserman EB , Khoshgoftaar TM (2019) Machine learning bij het modelleren van symptomen van hersenschudding op de middelbare school. Med Sci Sports Exerc 51, 1362-1371.
[22]	Van Hulse J, Khoshgoftaar TM, Napolitano A (2007) Experimentele perspectieven op leren van onevenwichtige gegevens. In Proceedings van de 24e Internationale Conferentie over Machine Learning, Corvalis, Oregon, VS, blz. 935-942.
[23]	Ashford JW, Kolm P, Colliver JA, Bekian C, Hsu LN (1989) Alzheimer-patiëntevaluatie en de mini-mentale toestand: Item karakteristieke curve-analyse.P. J Gerontol 44, 139-146.
[24] Ashford JW, Jarvik L (1985) Ziekte van Alzheimer: Maakt neuronplasticiteit vatbaar voor axonale neurofibrillaire degeneratie? N Engl J Med 313, 388-389.
[25] Jack CR Jr, Therneau TM, Weigand SD, Wiste HJ, Knopman DS, Vemuri P, Lowe VJ, Mielke MM, Roberts RO, Machulda MM, Graff-Radford J, Jones DT, Schwarz CG, Gunter JL, Senjem ML , Rocca WA , Petersen RC (2019) Prevalentie van biologisch versus klinisch gedefinieerde Alzheimer-spectrumentiteiten met behulp van het National Institute on Aging-Alzheimer's Vereniging Onderzoek kader. JAMA Neurol 76, 1174-1183.
[26] Zhou X, Ashford JW (2019) Vooruitgang in screeningsinstrumenten voor Ziekte van Alzheimer. Veroudering Med 2, 88-93.
[27] Weiner MW, Nosheny R, Camacho M, Truran-Sacrey D, Mackin RS, Flenniken D, Ulbricht A, Insel P, Finley S, Fockler J, Veitch D (2018) Brain Health Register: een op internet gebaseerd platform voor werving, beoordeling en longitudinale monitoring van deelnemers voor neurowetenschappelijke studies. Alzheimerdementie 14, 1063-1076.
[28] Ashford JW, Schmitt FA (2001) Modellering van het tijdsverloop van Alzheimer dementie. Curr Psychiatrie Rep 3, 20–28.
[29]	Li X, Wang X, Su L, Hu X, Han Y (2019) Sino Longitudinal Study on Cognitive Decline (SILCODE): Protocol voor een Chinees longitudinaal observationeel onderzoek om risicovoorspellingsmodellen te ontwikkelen voor conversie naar milde cognitieve stoornissen bij personen met subjectieve cognitieve afwijzen. BMJ Open 9, e028188.
[30] Tarnanas I, Tsolaki A, Wiederhold M, Wiederhold B, Tsolaki M (2015) Vijfjaarlijkse biomarkerprogressievariabiliteit voor Dementie bij de ziekte van Alzheimer voorspelling: kunnen complexe instrumentele activiteiten van het dagelijks leven de hiaten opvullen? Alzheimer's Dement (Amst) 1, 521-532.
[31] McGurran H, Glenn JM, Madero EN, Bott NT (2019) Preventie en behandeling van de ziekte van Alzheimer: Biologische mechanismen van lichaamsbeweging. J Alzheimer Dis 69, 311-338.
[32] Mendiola-Precoma J, Berumen LC, Padilla K, Garcia-Alcocer G (2016) Therapieën voor preventie en behandeling van de ziekte van Alzheimer. Biomed Res Int 2016, 2589276.
[33]	Lane CA, Barnes J, Nicholas JM, Sudre CH, Cash DM, Malone IB, Parker TD, Keshavan A, Buchanan SM, Keuss SE, James SN, Lu K, Murray-Smith H, Wong A, Gordon E, Coath W, Modat M, Thomas D, Richards M, Fox NC, Schott JM (2020) Associaties tussen vasculair risico in de volwassenheid en hersenpathologie op latere leeftijd: bewijs van een Brits geboortecohort. JAMA Neurol 77, 175-183.
[34]	Seshadri S (2020) Preventie van dementie-denken voorbij de leeftijd en amyloïde dozen. JAMA Neurol 77, 160-161.
[35]	Maillard P, Seshadri S, Beiser A, Himali JJ, Au R, Fletcher E, Carmichael O, Wolf PA, DeCarli C (2012) Effecten van systolische bloeddruk op de integriteit van witte stof bij jonge volwassenen in de Framingham Heart Study: A cross -sectie studie. Lancet Neurol 11, 1039-1047.
[36] Fink HA, Linskens EJ, Silverman PC, McCarten JR, Hemmy LS, Ouellette JM, Greer NL, Wilt TJ, Butler M (2020) Nauwkeurigheid van biomarkertesten voor neuropathologisch gedefinieerde De ziekte van Alzheimer bij ouderen met dementie. Ann Intern Med. 172, 669-677.

Aansluitingen: [a] SIVOTEC Analytics, Boca Raton, FL, VS | [b] Afdeling computer- en elektrotechniek en computerwetenschappen, Florida Atlantic University, Boca Raton, FL, VS | [c] SJN Biomed LTD, Kunming, Yunnan, China | [d] Centrum voor Alzheimer Onderzoek, Washington Institute of Clinical Research, Washington, DC, VS | [e] Afdeling revalidatiegeneeskunde, het eerste aangesloten ziekenhuis van de Kunming Medical University, Kunming, Yunnan, China | [f] Afdeling Neurologie, Dehong People's Hospital, Dehong, Yunnan, China | [g] Afdeling Neurologie, het eerste aangesloten ziekenhuis van de Kunming Medical University, Wuhua District, Kunming, provincie Yunnan, China | [h] Studiecentrum voor oorlogsgerelateerde ziekten en verwondingen, VA Palo Alto Gezondheidszorg systeem, Palo Alto, CA, VS | [i] Afdeling Psychiatrie en Gedragswetenschappen, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA, VS

Correspondentie: [*] Correspondentie met: Michael F. Bergeron, PhD, FACSM, SIVOTEC Analytics, Boca Raton Innovation Campus, 4800 T-Rex Avenue, Suite 315, Boca Raton, FL 33431, VS. E-mail: mbergeron@sivotecanalytics.com.; Xiaolei Liu, MD, Afdeling Neurologie, First Affiliated Hospital van Kunming Medical University, 295 Xichang Road, Wuhua District, Kunming, provincie Yunnan 650032, China. E-mail: ring@vip.163.com.

Sleutelwoorden: ouder worden, Ziekte van Alzheimer, dementie, massascreening