menú

Avances nos instrumentos de cribado da enfermidade de Alzheimer

  • PMID: 31942517
  • PMCID: PMC6880670
  • DOI: 10.1002/agm2.12069

Abstracto

Na súa base fundamental, A enfermidade de Alzheimer (AD) é un proceso patolóxico que afecta a neuroplasticidade, levando a unha interrupción específica da memoria episódica. Esta revisión proporcionará un fundamento para as chamadas para a detección precoz da enfermidade de Alzheimer, avaliará os instrumentos cognitivos dispoñibles actualmente para a detección da enfermidade de Alzheimer e centrarase no desenvolvemento do MemTrax. proba de memoria en liña, que proporciona un novo enfoque para detectar as manifestacións precoces e a progresión da demencia asociada á enfermidade de Alzheimer. MemTrax avalía métricas que reflicten os efectos dos procesos neuroplásticos na aprendizaxe, a memoria e a cognición, que se ven afectados pola idade e A enfermidade de Alzheimer, especialmente as funcións de memoria episódica, que actualmente non se poden medir coa suficiente precisión para un uso significativo. O desenvolvemento posterior de MemTrax sería de gran valor para o detección precoz da enfermidade de Alzheimer e proporcionaría apoio para a proba de intervencións temperás.

Introdución

A enfermidade de Alzheimer (AD) é unha enfermidade neurodexenerativa insidiosa, progresiva e irreversible que actualmente se considera que comeza a afectar ao cerebro uns 50 anos antes da manifestación total da enfermidade (estadio V de Braak). Como líder causa da demencia, que representa o 60-70% de todos os casos de demencia, a EA afecta a uns 5.7 estadounidenses e a máis de 30 millóns de persoas en todo o mundo. Segundo o “Mundo Informe Alzheimer 2018", hai un novo caso de demencia desenvólvese cada 3 segundos en todo o mundo e o 66% dos pacientes con demencia viven en países de renda baixa e media.

A enfermidade de Alzheimer é a única enfermidade importante que actualmente non ten formas eficaces de curar, revertir, deter ou incluso retardar a progresión da enfermidade unha vez que os síntomas comezan. A pesar dos avances realizados en comprender a fisiopatoloxía subxacente da enfermidade de Alzheimer, o tratamento desta enfermidade avanzou pouco desde que Alois Alzheimer informou por primeira vez de Alzheimer en 1906. Actualmente só cinco medicamentos dos centos de axentes probados foron aprobados polo Administración de alimentos e drogas dos EUA para o tratamento da EA, incluíndo catro inhibidores da colinesterasa: tetrahidroaminoacridina (Tacrine, que foi retirada do mercado debido a problemas de toxicidade), donepezilo (Aricept), rivastigmina (Exelon) e galantamina (Razadyne), un modulador do receptor NMDA (memantina [Namenda). ]), e unha combinación de memantina e donepezilo (Namzaric). Estes axentes demostraron só habilidades modestas para modificar os efectos de Enfermidade de Alzheimer na aprendizaxe, memoria e cognición durante períodos de tempo relativamente curtos, pero non mostraron efectos significativos na progresión da enfermidade. Cun curso medio da enfermidade de 8 a 12 anos e os últimos anos requirindo atención as 2018 horas do día, o custo mundial estimado total da demencia en 1 foi de 2 billón de dólares estadounidenses e ascenderá a 2030 billóns de dólares en 2015. Este custo estimado é crese que está subestimada dada a dificultade na avaliación da prevalencia e o custo da demencia. Por exemplo, Jia et al estimaron que o custo da enfermidade de Alzheimer en China era significativamente superior ás cifras utilizadas no "Informe mundial de Alzheimer XNUMX" baseado en Wang et al.

Desenvolvida nun continuo, a EA comeza cunha fase preclínica clínicamente asintomática e continúa a través dunha fase inicial con deterioro cognitivo leve (MCI; ou DA prodrómica) que afecta a capacidade de almacenar información nova na memoria episódica e unha perda progresiva de recordos antigos antes de levar finalmente a demencia plenamente manifestada.

O BENEFICIO DA DETECCIÓN PRECOZ DO AD

Actualmente, o diagnóstico definitivo da EA aínda depende do exame patolóxico post mortem, aínda que mesmo esta análise pode ser complexa. Aínda que se avanzou significativo nos biomarcadores da EA, o diagnóstico clínico da EA segue sendo un proceso de eliminación doutras causas de demencia. Estímase que ao redor do 50% dos pacientes con EA non o son diagnosticados durante a súa vida nos países desenvolvidos e aínda máis a enfermidade de Alzheimer Os pacientes dos países de ingresos baixos e medios probablemente non estean diagnosticados.

O énfase na detección precoz e a posterior intervención precoz gañou cada vez máis tracción como o mellor curso de acción para combater a EA. Realizáronse esforzos significativos para a identificación de efectivos medidas preventivas que poidan reducir a incidencia da demencia e da enfermidade de Alzheimer. Estudos de seguimento a longo prazo demostraron, por exemplo, que a adhesión á dieta Mediterránea-Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) para a dieta con retardo neurodexenerativo (MIND) foi asociado cunha redución do 53% no desenvolvemento da EA e que as actividades físicas e mentais da mediana idade están asociadas a un descenso substancial da demencia. desenvolvemento coa advertencia de que este tipo de estudos son difíciles de controlar.

Aínda que o Grupo de Traballo dos Servizos Preventivos dos Estados Unidos non recomendou a detección de demencia en poboacións sen síntomas baseándose na evidencia dispoñible antes de finais de 2012, o cribado en persoas con síntomas e con alto risco de A enfermidade de Alzheimer é importante para a detección precoz e diagnóstico da enfermidade de Alzheimer, e é particularmente crítico para preparar aos pacientes e familiares para o prognóstico futuro da enfermidade. Ademais, tendo en conta a nova evidencia de medidas preventivas potencialmente eficaces e os beneficios de precoz diagnóstico da enfermidade de Alzheimer que a Asociación de Alzheimer resume nun informe especial titulado "Enfermidade de Alzheimer: Beneficios financeiros e persoais do diagnóstico precoz" no seu "Cifras e feitos da enfermidade de Alzheimer" de 2018, incluíndo beneficios médicos, financeiros, sociais e emocionais, cremos que os Estados Unidos O grupo de traballo de servizos pode revisar a súa recomendación nun futuro próximo a favor de examinar a persoas maiores de certa idade sen síntomas para a EA.

A memoria episódica é a máis antiga función cognitiva que se ve afectada pola enfermidade de Alzheimer e a detección precoz da enfermidade de Alzheimer vese obstaculizada pola falta dunha ferramenta cómoda, repetible, fiable, breve e agradable que proporcione un seguimento automático da progresión ao longo do tempo e sexa fácil de administrar. Existe unha gran necesidade de instrumentos de avaliación da memoria episódica que estean validados e amplamente dispoñibles para ser utilizados casa e nun consultorio médico para o cribado e detección precoz da demencia e da enfermidade de Alzheimer. Aínda que se avanzou usando biomarcadores de sangue e líquido cefalorraquídeo, probas xenéticas para xenes de risco e imaxes cerebrais (incluíndo resonancia magnética e tomografía por emisión de positrones) para a predicación e detección precoz do Alzheimer enfermidade, tales medidas non cognitivas só están moi relacionadas coa patoloxía da enfermidade de Alzheimer. Ningún marcador estritamente bioquímico reflicte actualmente ningún cambio cerebral estreitamente relacionado co aspecto fundamental da enfermidade de Alzheimer, en concreto o cambio e perda da función sináptica relacionada coa codificación de nova información para a memoria episódica. Imaxe cerebral reflicte a perda da sinapse, que se manifesta como perda local do metabolismo ou diminución do fluxo sanguíneo, ou diminución dos marcadores sinápticos en pacientes vivos, pero non reflicte adecuadamente as disfuncións cognitivas reais que caracterizan a demencia da enfermidade de Alzheimer. Mentres que o APOE o xenotipo afecta a idade da EA inicio precoz, os biomarcadores de amiloide só reflicten a susceptibilidade á demencia, e tau ten unha relación complexa pero inespecífica coa demencia. Todas estas medidas son difíciles de obter, custosas e non se poden repetir con facilidade nin con frecuencia. As discusións detalladas destes factores relacionados coa enfermidade de Alzheimer son numerosas na literatura e os lectores interesados ​​poden examinar varias revisións e referencias nelas.

Hai tres tipos de avaliación cognitiva instrumentos para a detección da enfermidade de Alzheimer: (1) instrumentos que son administrados por un proveedor de atención sanitaria; (2) instrumentos que se autoadministran; e (3) instrumentos para o informe dos informantes. Esta revisión resumirá brevemente os instrumentos administrados polo provedor de saúde actualmente dispoñibles e o estado dun instrumento de cribado autoadministrado que ten o potencial de (1) detectar cambios cognitivos precoces relacionados coa EA antes de que empecen os síntomas e (2) avaliar a progresión da enfermidade.

INSTRUMENTOS DE PROTECCIÓN DE ANUNCIO ADMINISTRADOS POR UN PROVEEDOR SANITARIO

Debe terse en conta o seguinte ao elixir un Cribado da enfermidade de Alzheimer instrumento ou instrumentos complementarios:

  1. Os fins e a configuración da campaña de selección. Por exemplo, para un programa nacional de detección da enfermidade de Alzheimer a gran escala, sería preferible utilizar un instrumento fácil de administrar, robusto e válido. Por outra banda, nun ámbito clínico sería máis desexable a precisión e a capacidade para diferenciar diferentes tipos de demencia.
  2. Consideracións dos custos, incluíndo o custo do instrumento e a formación do provedor de coidados de saúde e o tempo de administración.
  3. Consideracións prácticas, incluíndo a aceptación do instrumento para as axencias reguladoras, médicos e pacientes; facilidade de administración, puntuación e interpretación da puntuación, incluída a obxectividade do instrumento (é dicir, a influencia do técnico/clínico que administra a proba tanto na proba como nas puntuacións); período de tempo necesario para completar; e requisitos ambientais.
  4. Consideracións sobre a propiedade do instrumento, incluíndo: sensibilidade á idade, ao sexo, á educación, á lingua e á cultura; propiedades psicométricas, incluíndo o rango dinámico; exactitude e precisión; validez e fiabilidade, incluíndo robustez (minimización dos cambios relacionados co uso do instrumento de, por exemplo, diferentes avaliadores sobre os resultados das probas) e robustez (minimización da variabilidade dos resultados das probas relacionados con diferentes lugares e ambientes); e especificidade e sensibilidade. A robustez e a robustez son consideracións especialmente importantes á hora de elixir o instrumento para usar nunha campaña nacional de detección da enfermidade de Alzheimer a gran escala.

Un instrumento ideal para a detección da enfermidade de Alzheimer sería aplicable a todos os sexos, idades e sensibilidade cambios tempranos suxestivos de Alzheimer enfermidade antes da manifestación manifesta dos síntomas clínicos. Ademais, tal instrumento debería ser neutral para a lingua, a educación e a cultura (ou polo menos adaptable) e poder aplicarse en todo o mundo cunhas necesidades mínimas de validación cruzada en diferentes culturas. Un instrumento deste tipo non está actualmente dispoñible aínda que se iniciaron esforzos nesta dirección co desenvolvemento do Proba de memoria MemTrax sistema, que se tratará na seguinte sección.

Os médicos comezaron a desenvolver instrumentos de avaliación cognitiva na década de 1930 e ao longo dos anos desenvolvéronse un gran número de instrumentos. Publicáronse excelentes críticas sobre varios instrumentos, incluíndo o Mini-Mental State Examination, a Montreal Cognitive Assessment (MoCA), o Mini-Cog, o Deterioro da memoria Screen (MIS) e Brief Alzheimer Screen (BAS), que se poden usar na detección e detección precoz da enfermidade de Alzheimer administrada por un proveedor de saúde. Unha das probas de detección máis coidadosamente desenvolvidas é o BAS, que leva uns 3 minutos. Cada un destes instrumentos mide conxuntos de funcións cognitivas únicas pero que a miúdo se solapan. É ben recoñecido que cada proba ten as súas propias características e utilidade únicas e adoita empregarse unha combinación de instrumentos para facer unha avaliación completa nun ámbito clínico. Cabe destacar que a maioría destes instrumentos foron desenvolvidos por primeira vez en lingua inglesa nun contexto cultural occidental e, polo tanto, requiren familiaridade con ambos. As excepcións notables inclúen o Memoria e cribado executivo (MES), que se desenvolveu en chinés, e o Test de alteración da memoria, que se desenvolveu en castelán.

Táboa 1 enumera os instrumentos validados axeitados para a detección da enfermidade de Alzheimer en diferentes contextos e recomendados por De Roeck et al en base a unha revisión sistemática de estudos de cohortes. Para unha pantalla en toda a poboación, recoméndase MIS como un instrumento de cribado curto (<5 minutos) e MoCA como un instrumento de cribado máis longo (>10 minutos). Ambas as probas foron desenvolvidas orixinalmente en inglés, e o MoCA ten moitas versións e traducións polo que hai que ter en conta a variación entre as versións. Nun escenario de clínica de memoria, recoméndase MES ademais de MIS e MoCA para diferenciar mellor Demencia tipo Alzheimer e demencia de tipo frontotemporal. É importante ter en conta que os resultados das probas de detección non son un diagnóstico senón un primeiro paso importante para a detección e o tratamento adecuados da EA por parte dos médicos. Táboa 1. Instrumentos de cribado recomendados para a detección da enfermidade de Alzheimer (EA) recomendados por De Roeck et al.

Duración (min) memoria Lingua orientación Funcións executivas Práctica Habilidades visuoespaciais Atención Indicado para Especificidade para AD Sensibilidade para AD
MIS 4 Y Pantalla baseada na poboación 97% 86%
Clínica 97% NR
MoCA 10-15 Y Y Y Y Y Y Y Pantalla baseada na poboación 82% 97%
Clínica 91% 93%
MES 7 Y Y Clínica 99% 99%
  • AD, enfermidade de Alzheimer; MES, Memory and Executive Screening; MIS, Pantalla de deterioro da memoria; MoCA, Montreal Cognitive Assessment; NR, non informado; Y, función indicada medida.

Coa constatación de que A enfermidade de Alzheimer desenvólvese nun continuo durante un longo período de tempo que se prolonga potencialmente máis de cinco décadas antes da manifestación da demencia total., un instrumento que podería medir repetidamente a memoria episódica e outras funcións cognitivas, como a atención, a execución e a velocidade de resposta, lonxitudinalmente e en diferentes contextos (fogar versus centro de saúde) en todo o mundo, ten unha gran demanda.

ESTADO ACTUAL DOS INSTRUMENTOS DE PROTECCIÓN DE ANUNCIO QUE PODEN SER AUTOADMINISTRADOS

Medición precisa de A enfermidade de Alzheimer desde a súa fase preclínica ata a súa progresión a demencia leve é ​​necesaria para identificar precozmente a enfermidade de Alzheimer., pero aínda non se identificou unha ferramenta robusta para este fin. Como a enfermidade de Alzheimer é predominantemente un trastorno da neuroplasticidade, o central problema convértese en identificar un instrumento ou instrumentos que poden probar con precisión a enfermidade de Alzheimer cambios específicos en todas as fases da enfermidade de Alzheimer. Tamén é fundamental poder medir estes cambios utilizando métricas universais para a poboación pero únicas para o individuo ao longo do tempo, para detectar a interacción entre a enfermidade de Alzheimer e as secuelas do envellecemento normal e para avaliar onde se atopa un suxeito no continuo dos decadencia cognitiva asociada á enfermidade de Alzheimer en relación ao envellecemento normal. Tal instrumento ou instrumentos asegurarían máis adecuadamente a matrícula adecuada, a adhesión ao protocolo e a retención dos suxeitos susceptibles de beneficiarse das intervencións terapéuticas e permitirían o deseño de tratamentos e as avaliacións da súa eficacia.

O escrutinio de varias teorías cognitivas e enfoques para a avaliación da memoria identificou a tarefa de recoñecemento continuo (CRT) como un paradigma cunha base teórica adecuada para desenvolver un enfermidade de Alzheimer precoz instrumento de medida. Os CRT aplicáronse amplamente en ámbitos académicos estuda a memoria episódica. Usando un CRT computarizado en liña, a memoria episódica pódese medir en calquera intervalo, tantas veces como varias veces ao día. Tal CRT pode ser axeitadamente preciso para medir os cambios sutís asociados aos inicios enfermidade de Alzheimer e distinguir estas alteracións doutras deficiencias neurolóxicas e comúns cambios relacionados coa idade. A proba de memoria MemTrax desenvolvida para este fin é un destes CRT en liña e está dispoñible na World Wide Web desde 2005 (www.memtrax.com). MemTrax ten unha forte validez facial e de construción. Seleccionáronse as imaxes como estímulos para que as influencias da lingua, a educación e a cultura puidesen ser minimizadas para unha fácil adaptación en diferentes países do mundo, o que demostrou ser o caso coa implementación dunha versión chinesa en China (www.memtrax. cn e o desenvolvemento dun WeChat mini versión do programa para acomodar os hábitos dos usuarios en China).

o Presentación da proba de memoria MemTrax 50 estímulos (fotos) aos suxeitos instruídos para atender cada estímulo e detectar a repetición de cada un dos estímulos mediante unha única resposta xerada tan rápido como o suxeito poida. A A proba de MemTrax dura menos de 2.5 minutos e mide a precisión da memoria de ítems aprendidos (representados como porcentaxe correcta [PCT]) e tempo de recoñecemento (tempo medio de reacción das respostas correctas [RGT]). As medidas de MemTrax PCT reflicten eventos neurofisiolóxicos que ocorren durante as fases de codificación, almacenamento e recuperación que soportan a memoria episódica. As medidas de MemTrax RGT reflicten a eficiencia do sistema visual do cerebro e das redes de recoñecemento visual para identificar os estímulos repetidos complexos, así como as funcións executivas e outras funcións cognitivas e a velocidade motora. O cerebro ten varios pasos para procesar a información visual e almacenala nunha rede distribuída de neuronas. A velocidade de recoñecemento reflicte o tempo que requiren as redes cerebrais para coincidir cun estímulo que se presentou recentemente e executar unha resposta. O déficit fundamental da enfermidade de Alzheimer precoz é o fracaso no establecemento da codificación de rede, polo que a información se almacena progresivamente menos adecuadamente para que se recoñeza con precisión ou eficacia.

Ademais, MemTrax tamén examina a inhibición. Indícase ao suxeito que responda durante a proba só cando exista un estímulo/sinal repetido. Un rexeitamento correcto é cando un suxeito non responde a unha imaxe mostrada por primeira vez. En consecuencia, un suxeito ten que inhibir o impulso de responder a unha nova imaxe, o que pode ser particularmente difícil despois de que se mostren dúas ou tres imaxes repetidas consecutivas. Polo tanto, as respostas falsas positivas son un indicio dun déficit nos sistemas inhibidores dos lóbulos frontais, e tal patrón de déficits aparece en pacientes con demencia frontotemporal (Ashford, observación clínica).

Agora MemTrax foi utilizado por máis de 200,000 persoas en catro países: Francia (HAPPYneuron, Inc.); os Estados Unidos (Saúde cerebral Registry, líder en contratación para estudos sobre a enfermidade de Alzheimer e MCI, Holanda (Universidade de Wageningen); e China (SJN Biomed LTD). Datos comparando MemTrax con MoCA en pacientes anciáns dos Países Baixos mostra que MemTrax pode avaliar a función cognitiva distinguindo anciáns normais dos individuos con disfunción cognitiva. Ademais, MemTrax parece distinguir Parkinsonian/Lewy demencia corporal (tempo de recoñecemento máis lento) da demencia do tipo da enfermidade de Alzheimer en función do tempo de recoñecemento, o que pode contribuír a unha maior precisión diagnóstica. Un estudo de caso publicado tamén indicou que MemTrax podería usarse para rastrexar a eficacia de intervencións terapéuticas eficaces en Alzheimer precoz pacientes con enfermidades.

Son necesarios máis estudos para determinar:

  1. A precisión de MemTrax, en particular para distinguir os efectos comúns relacionados coa idade sobre a cognición, incluíndo aprendizaxe e memoria, a partir dos cambios lonxitudinais asociados ao inicio da AD.
  2. A relación específica das métricas de MemTrax co continuo de Progresión da enfermidade de Alzheimer desde un deterioro cognitivo leve moi precoz ata unha demencia moderada. Como MemTrax pode repetirse con frecuencia, este enfoque pode proporcionar unha liña de base cognitiva e pode indicar cambios clínicamente relevantes ao longo do tempo.
  3. Se MemTrax podería medir o deterioro cognitivo do suxeito (SCD). Actualmente, non existen instrumentos de avaliación obxectivos que poidan detectar MSC. As propiedades únicas de MemTrax esixen un estudo en profundidade da súa utilidade para detectar SCD e actualmente está en curso un estudo en China neste sentido.
  4. A medida en que o Proba MemTrax pode predecir cambios futuros en pacientes con Alzheimer por si só e en conxunto con outras probas e biomarcadores.
  5. A utilidade de MemTrax e métricas derivadas de MemTrax medidas só ou en conxunto con outras probas e biomarcadores como o Alzheimer diagnóstico da enfermidade na clínica.

Direccións futuras

Para a aceptación clínica e social, debería haber unha análise de "rendibilidade dos custos" para determinar o beneficio da proba para a detección precoz da enfermidade de Alzheimer e os instrumentos de detección precoz. Cando a detección da enfermidade de Alzheimer debe comezar é unha cuestión importante que require unha consideración futura. Esta determinación depende en gran medida de canto antes do inicio dos síntomas se poida detectar un déficit clínicamente relevante. Hai estudos que indican que o primeiro cambios cognitivos detectables asociados ao desenvolvemento da demencia ocorren 10 anos antes da aparición dos síntomas clínicamente diagnosticables. Os estudos neurofibrilares realizados na autopsia remontan a enfermidade de Alzheimer a uns 50 anos e mesmo poden estenderse ata a adolescencia. Aínda está por determinar se estes primeiros cambios poden traducirse en marcadores detectables de disfunción cognitiva. Certamente, os instrumentos actuais carecen deste nivel de sensibilidade. A pregunta entón é se o futuro, substancialmente máis sensible, as probas poden identificar cambios moito máis precoces no cognitivo función relacionada coa enfermidade de Alzheimer e cunha especificidade adecuada. Coa precisión de MemTrax, especialmente con varias probas repetidas frecuentemente durante un período prolongado, podería ser posible por primeira vez rastrexar a memoria e cambios cognitivos en individuos en risco máis dunha década antes do deterioro cognitivo clínicamente aparente desenvólvese. Os datos sobre unha variedade de factores epidemiolóxicos (por exemplo, obesidade, hipertensión, trastorno de estrés postraumático, lesión cerebral traumática) suxiren que algúns individuos xa están predispostos ao deterioro da memoria e/ou ao desenvolvemento de demencia e enfermidade de Alzheimer nos corenta ou antes. Estas poboacións xeneralizadas en O risco demostra unha clara necesidade de identificar e determinar os primeiros marcadores cognitivos da neurodexeneración precoz e da enfermidade de Alzheimer. con instrumentos de cribado adecuados.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecen a Melissa Zhou pola súa crítica lectura do artigo.

CONTRIBUCIÓNS DE AUTOR

XZ participou na concepción da revisión e redactou o manuscrito; JWA participou proporcionando contidos relacionados con MemTrax e revisando o manuscrito.