Fremskridt inden for screeningsinstrumenter for Alzheimers sygdom

• PMID: 31942517
• PMCID: PMC6880670
• DOI: 10.1002/generalforsamling 2.12069

Abstrakt

På sit grundlæggende grundlag, Alzheimers sygdom (AD) er en patologisk proces, der påvirker neuroplasticitet, hvilket fører til en specifik forstyrrelse af episodisk hukommelse. Denne gennemgang vil give et rationale for opkald til screening for tidlig påvisning af Alzheimers sygdom, vurdere de aktuelt tilgængelige kognitive instrumenter til påvisning af Alzheimers sygdom og fokusere på udviklingen af ​​MemTrax hukommelsestest online, som giver en ny tilgang til at opdage de tidlige manifestationer og progression af demens forbundet med Alzheimers sygdom. MemTrax vurderer målinger, der afspejler virkningerne af neuroplastiske processer på indlæring, hukommelse og kognition, som påvirkes af alder og Alzheimers sygdom, især episodiske hukommelsesfunktioner, som i øjeblikket ikke kan måles med tilstrækkelig præcision til meningsfuld brug. Yderligere udvikling af MemTrax ville være af stor værdi for tidlig opdagelse af Alzheimers sygdom og ville yde støtte til afprøvning af tidlige interventioner.

INDLEDNING

Alzheimers sygdom (AD) er en snigende, progressiv og irreversibel neurodegenerativ sygdom, der i øjeblikket anses for at begynde at påvirke hjernen omkring 50 år før fuld sygdomsmanifestation (Braak stadium V). Som førende årsag til demens, der tegner sig for 60-70 % af alle demenstilfælde, påvirker AD omkring 5.7 amerikanere og over 30 millioner mennesker verden over. Ifølge "Verden Alzheimerrapport 2018,” er der et nyt tilfælde af demens udvikles hvert 3. sekund rundt om i verden, og 66% af demenspatienter bor i lav- og mellemindkomstlande.

Alzheimers sygdom er den eneste større sygdom, der i øjeblikket ikke har nogen effektive måder at helbrede, vende, standse eller endda bremse sygdomsprogression, når symptomerne starter. På trods af fremskridt inden for at forstå den bagvedliggende patofysiologi af Alzheimers sygdom, har behandlingen af ​​denne sygdom kun udviklet sig lidt siden AD første gang blev rapporteret af Alois Alzheimer i 1906. På nuværende tidspunkt er kun fem medikamenter ud af hundredvis af testede midler blevet godkendt af US Food and Drug Administration til behandling af AD, herunder fire kolinesterasehæmmere - tetrahydroaminoacridin (Tacrin, som blev trukket fra markedet på grund af toksicitetsproblemer), donepezil (Aricept), rivastigmin (Exelon) og galantamin (Razadyne) - en NMDA-receptormodulator (memantin [Namenda] ]), og en kombination af memantin og donepezil (Namzaric). Disse midler har kun vist beskedne evner til at modificere virkningerne af Alzheimers sygdom på læring, hukommelse og kognition i relativt korte perioder, men de har ikke vist nogen signifikant effekt på sygdomsprogression. Med et gennemsnitligt sygdomsforløb på 8-12 år og de sidste år, der kræver behandling døgnet rundt, var de samlede estimerede verdensomspændende omkostninger ved demens i 2018 1 billion USD, og ​​dette vil stige til 2 billioner USD i 2030. Denne estimerede omkostning er menes at være undervurderet i betragtning af vanskeligheden i vurderingen af ​​demensprævalens og omkostninger. For eksempel vurderede Jia et al, at omkostningerne ved Alzheimers sygdom i Kina var væsentligt højere end de tal, der blev brugt i "World Alzheimer Report 2015" baseret på Wang et al.

Udviklet på et kontinuum begynder AD med en klinisk asymptomatisk præklinisk fase og fortsætter gennem en tidlig fase med mild kognitiv svækkelse (MCI; eller prodromal AD), der påvirker evnen til at lagre ny information i episodisk hukommelse og et progressivt tab af gamle minder, før det til sidst fører til fuldt manifesteret demens.

FORDELEN VED TIDLIG DETEKTION AF AD

I øjeblikket er den endelige diagnose af AD stadig afhængig af postmortem patologisk undersøgelse, selvom selv denne analyse kan være kompleks. Selvom der er gjort betydelige fremskridt med AD-biomarkører, forbliver klinisk diagnose af AD en proces til eliminering af andre årsager til demens. Det anslås, at omkring 50 % af AD-patienterne ikke er det diagnosticeret i løbet af deres levetid i udviklede lande og endnu mere Alzheimers sygdom patienter i lav- og mellemindkomstlande er sandsynligvis udiagnosticerede.

Vægten på tidlig opdagelse med efterfølgende tidlig intervention har i stigende grad vundet indpas som den bedste fremgangsmåde til at bekæmpe AD. Der er gjort en betydelig indsats for at identificere effektive forebyggende foranstaltninger, der kan reducere forekomsten af ​​demens og Alzheimers sygdom. Langsigtede opfølgningsundersøgelser har for eksempel vist, at overholdelse af Mediterranean-Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) Intervention for Neurodegenerative Delay (MIND) diæt var forbundet med en 53 % reduktion i AD udvikling og at fysiske og mentale aktiviteter midt i livet er forbundet med et betydeligt fald i demens udvikling med det forbehold, at den slags undersøgelser er svære at kontrollere.

Selvom screening for demens i populationer uden symptomer ikke blev anbefalet af United States Preventative Services Task Force baseret på evidens, der var tilgængelig før udgangen af ​​2012, blev screening hos personer med symptomer og høj risiko for Alzheimers sygdom er vigtig for tidlig opdagelse og diagnosticering af Alzheimers sygdom, og er særligt kritisk for at forberede patienter og familiemedlemmer til den fremtidige prognose for sygdommen. Desuden i betragtning af de nye beviser for potentielt effektive forebyggende foranstaltninger og fordelene ved tidlig diagnosticering af Alzheimers sygdom som Alzheimers Association skitserer i en særlig rapport med titlen "Alzheimers sygdom: Finansielle og personlige fordele ved tidlig diagnose" i 2018 "Alzheimer's Disease Figures and Facts" - herunder medicinske, økonomiske, sociale og følelsesmæssige fordele, som vi mener, at USA's forebyggende Services Task Force kan revidere deres anbefaling i den nærmeste fremtid til fordel for screening af personer over en vis alder uden symptomer for AD.

Episodisk hukommelse er den tidligste kognitiv funktion, der påvirkes af Alzheimers sygdom og tidlig påvisning af Alzheimers sygdom hindres af manglen på et bekvemt, gentageligt, pålideligt, kort og underholdende værktøj, der giver automatisk sporing af progression over tid og er let at administrere. Der er et stort behov for episodiske hukommelsesvurderingsinstrumenter, der er validerede og bredt tilgængelige til at blive brugt på hjem og på et lægekontor til screening og tidlig opdagelse af demens og Alzheimers sygdom. Selvom der er gjort fremskridt ved brug af biomarkører for blod og cerebrospinalvæske, genetisk testning for risikogener og hjernebilleddannelse (inklusive MR og positron-emissionstomografi) til prædikation og tidlig opdagelse af Alzheimers sygdom, er sådanne ikke-kognitive mål kun fjernt relateret til Alzheimers sygdomspatologi. Ingen strengt biokemisk markør afspejler i øjeblikket nogen hjerneændringer, der er tæt forbundet med det grundlæggende aspekt af Alzheimers sygdom, specifikt ændringen i og tab af synaptisk funktion relateret til kodning af ny information til episodisk hukommelse. Hjerneafbildning afspejler synapsetab, som viser sig som enten lokalt tab af stofskifte eller nedsat blodgennemstrømning, eller fald i synaptiske markører hos levende patienter, men afspejler ikke tilstrækkeligt de faktiske kognitive dysfunktioner, der karakteriserer demens ved Alzheimers sygdom. Mens APOE genotype påvirker AD alder tidlig indtræden, afspejler amyloide biomarkører kun modtagelighed for demens, og tau har et komplekst, men uspecifikt forhold til demens. Alle sådanne foranstaltninger er vanskelige at opnå, dyre og kan ikke let eller ofte gentages. Detaljerede diskussioner af disse Alzheimers sygdomsrelaterede faktorer er talrige i litteraturen, og interesserede læsere kan undersøge adskillige anmeldelser og referencer deri.

Der er tre typer af kognitiv vurdering instrumenter til screening af Alzheimers sygdom: (1) instrumenter, der administreres af en sundhedsudbyder; (2) instrumenter, der er selvadministreret; og (3) instrumenter til informantrapportering. Denne gennemgang vil kort opsummere de aktuelt tilgængelige instrumenter administreret af sundhedsudbydere og status for et selvadministreret screeningsinstrument, der har potentialet til (1) at opdage tidlige AD-relaterede kognitive ændringer før symptomer starter og (2) vurdere sygdomsprogression.

ANNONCESCREENINGINSTRUMENTER ADMINISTRERET AF EN SUNDHEDSLEVERANDØR

Følgende bør overvejes, når du vælger en Alzheimers sygdom screening instrument eller supplerende instrumenter:

1. Screeningskampagnens formål og indstillinger. For eksempel, for et storstilet landsdækkende screeningprogram for Alzheimers sygdom, vil brug af et let-administreret, robust og gyldigt instrument være at foretrække. På den anden side vil nøjagtighed og evne til at differentiere forskellige typer af demens være mere ønskværdig i et klinisk miljø.
2. Omkostningsovervejelser, herunder omkostninger til instrumentet og sundhedsplejerske uddannelse og administrationstid.
3. Praktiske overvejelser, herunder accept af instrumentet for regulerende myndigheder, klinikere, patienter; nem administration, scoring og fortolkning af score, herunder instrumentets objektivitet (dvs. indflydelse fra teknikeren/klinikeren, der administrerer testen på både testen og scoringerne); længden af ​​den tid, der kræves for at fuldføre; og miljøkrav.
4. Instrumentegenskabsovervejelser, herunder: følsomhed over for alder, køn, uddannelse, sprog og kultur; psykometriske egenskaber, herunder dynamisk rækkevidde; nøjagtighed og præcision; validitet og pålidelighed, herunder robusthed (minimering af ændringer relateret til brugen af ​​instrumentet fra f.eks. forskellige evaluatorer på testresultaterne) og robusthed (minimering af variabilitet af testresultater relateret til forskellige lokaliteter og miljøer); og specificitet og sensitivitet. Robusthed og robusthed er særligt vigtige overvejelser, når man vælger det instrument, der skal bruges til en storstilet national screeningskampagne for Alzheimers sygdom.

Et ideelt instrument til Alzheimers sygdomsscreening ville være anvendeligt på tværs af køn, alder og følsomme overfor tidlige ændringer, der tyder på Alzheimers sygdom før den åbenlyse manifestation af kliniske symptomer. Desuden bør et sådant instrument være sprog-, uddannelses- og kulturneutralt (eller i det mindste tilpasningsdygtigt) og kunne anvendes over hele verden med minimale krydsvalideringsbehov i forskellige kulturer. Et sådant instrument er ikke tilgængeligt på nuværende tidspunkt, selvom der er iværksat en indsats i denne retning med udviklingen af MemTrax hukommelsestest system, som vil blive diskuteret i næste afsnit.

Klinikere begyndte at udvikle kognitive vurderingsinstrumenter i 1930'erne, og en lang række instrumenter er blevet udviklet gennem årene. Der er blevet udgivet fremragende anmeldelser om en række instrumenter – herunder Mini-Mental State Examination, Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Mini-Cog, Hukommelsessvækkelse Screen (MIS) og Brief Alzheimer Screen (BAS) - der kan bruges til screening og tidlig påvisning af Alzheimers sygdom administreret af en sundhedsudbyder. En af de mest omhyggeligt udviklede screeningstest er BAS, som tager omkring 3 minutter. Hvert af disse instrumenter måler unikke, men ofte overlappende sæt kognitive funktioner. Det er velkendt, at hver test har sine egne unikke egenskaber og nytte, og en kombination af instrumenter bruges ofte til at foretage en komplet vurdering i et klinisk miljø. Det skal bemærkes, at de fleste af disse instrumenter først blev udviklet på engelsk i en vestlig kulturel kontekst og kræver derfor kendskab til begge. Bemærkelsesværdige undtagelser omfatter Hukommelse og Executive Screening (MES), som blev udviklet på kinesisk, og Memory Alteration Test, som blev udviklet på spansk.

Bordlampe 1 lister validerede instrumenter egnet til Alzheimers sygdomsscreening under forskellige indstillinger og anbefalet af De Roeck et al. baseret på en systematisk gennemgang af kohortestudier. For en befolkningsdækkende screening anbefales MIS som et kort screeningsinstrument (<5 minutter) og MoCA som et længere screeningsinstrument (>10 minutter). Begge disse tests blev oprindeligt udviklet på engelsk, og MoCA har mange versioner og oversættelser, så variationen mellem versionerne skal overvejes. I en hukommelsesklinik anbefales MES ud over MIS og MoCA for bedre at skelne mellem Alzheimers sygdomstype demens og frontotemporal type demens. det er vigtigt at bemærke, at resultaterne af screeningstests er ikke en diagnose, men et vigtigt første skridt mod korrekt påvisning og behandling af AD af klinikere. Tabel 1. Anbefalede screeningsinstrumenter for Alzheimers sygdom (AD) screening anbefalet af De Roeck et al.

	Varighed (min)	Hukommelse	Sprog	Orientering	Executive funktioner	Praksis	Visuospatiale evner	Opmærksomhed	Egnet til	Specificitet for AD	Følsomhed for AD
MIS	4	Y							Befolkningsbaseret skærm	97 %	86 %
Clinic	97 %	NR
MoCA	10-15	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Befolkningsbaseret skærm	82 %	97 %
Clinic	91 %	93 %
MES	7	Y			Y				Clinic	99 %	99 %

• AD, Alzheimers sygdom; MES, Hukommelse og Executive Screening; MIS, skærm for hukommelsessvækkelse; MoCA, Montreal Cognitive Assessment; NR, ikke rapporteret; Y, angivet funktion målt.

Med den erkendelse, at Alzheimers sygdom udvikler sig på et kontinuum over en lang periode, der potentielt strækker sig over fem årtier tilbage før manifestationen af ​​fuld-demens demens, et instrument, der gentagne gange kunne måle episodisk hukommelse og andre kognitive funktioner, såsom opmærksomhed, udførelse og responshastighed, på langs og i forskellige sammenhænge (hjem versus sundhedscenter) på verdensplan, er meget efterspurgt.

AKTUEL STATUS FOR ANNONCESCREENINGINSTRUMENTER, SOM KAN SELVADMINISTRERES

Nøjagtig måling af Alzheimers sygdom fra dens prækliniske fase gennem dens progression til mild demens er nødvendig for at identificere Alzheimers sygdom tidligt, men der er endnu ikke identificeret et robust værktøj til dette formål. Da Alzheimers sygdom overvejende er en forstyrrelse af neuroplasticitet, er den centrale Problemet bliver at identificere et eller flere instrumenter, der nøjagtigt kan undersøge Alzheimers sygdom specifikke ændringer på tværs af alle stadier af Alzheimers sygdom. Det er også afgørende at være i stand til at måle disse ændringer ved hjælp af metrikker, der er universelle for befolkningen, men alligevel unikke for individet over tid, for at påvise interaktionen mellem Alzheimers sygdom og følger efter normal aldring, og at vurdere, hvor et individ ligger på kontinuummet af tidlig kognitivt fald forbundet med Alzheimers sygdom i forhold til normal aldring. Et eller flere sådanne instrumenter vil mere korrekt sikre passende tilmelding, protokoloverholdelse og fastholdelse af forsøgspersoner, der sandsynligvis vil drage fordel af terapeutiske interventioner, og muliggøre design af behandlinger og vurderinger af deres effektivitet.

Gennemgang af adskillige kognitive teorier og tilgange til hukommelsesvurdering identificerede den kontinuerlige genkendelsesopgave (CRT) som et paradigme med et passende teoretisk grundlag til at udvikle en tidlig Alzheimers sygdom måleinstrument. CRT'er er blevet anvendt i vid udstrækning i akademiske omgivelser til studere episodisk hukommelse. Ved at bruge en computerstyret CRT online kan episodisk hukommelse måles med ethvert interval, så ofte som flere gange om dagen. En sådan CRT kan være tilstrækkelig præcis til at måle de subtile ændringer, der er forbundet med tidlig Alzheimers sygdom og skelne disse ændringer fra andre neurologiske svækkelser og almindelige aldersrelaterede ændringer. MemTrax hukommelsestesten udviklet til dette formål er en sådan online CRT og har været tilgængelig på World Wide Web siden 2005 (www.memtrax.com). MemTrax har en stærk ansigts- og konstruktionsvaliditet. Billeder blev udvalgt som stimuli, så indflydelsen fra sprog, uddannelse og kultur kunne minimeres for nem tilpasning i forskellige lande rundt om i verden, hvilket har vist sig at være tilfældet med implementeringen af ​​en kinesisk version i Kina (www.memtrax. cn og udviklingen af ​​en WeChat mini programversion for at imødekomme brugervaner i Kina).

MemTrax hukommelsestest præsenterer 50 stimuli (billeder) til forsøgspersoner, der er instrueret i at tage hensyn til hver stimulus og detektere gentagelse af hver stimulus ved en enkelt respons genereret så hurtigt som individet er i stand til. EN MemTrax-testen varer mindre end 2.5 minutter og måler hukommelsens nøjagtighed af indlærte emner (repræsenteret som procent korrekt [PCT]) og genkendelsestid (gennemsnitlig reaktionstid for korrekte svar [RGT]). MemTrax PCT-mål afspejler neurofysiologiske hændelser, der opstår under kodnings-, lagrings- og genfindingsfaserne, der understøtter episodisk hukommelse. MemTrax RGT-mål afspejler effektiviteten af ​​hjernens visuelle system og visuelle genkendelsesnetværk til at identificere de komplekse gentagne stimuli, såvel som eksekutive og andre kognitive funktioner og motorisk hastighed. Hjernen har flere trin til at behandle visuel information og gemme den i et distribueret netværk af neuroner. Genkendelseshastighed afspejler, hvor meget tid hjernenetværk kræver for at matche en stimulus, der for nylig er blevet præsenteret, og udføre et svar. Det grundlæggende underskud ved tidlig Alzheimers sygdom er manglende etablering af netværkskodning, således at information gradvist bliver mindre tilstrækkeligt lagret til, at den kan genkendes nøjagtigt eller effektivt.

Ydermere undersøger MemTrax også hæmning. Forsøgspersonen instrueres i kun at reagere under testen, når en gentagen stimulus/signal er til stede. En korrekt afvisning er, når et motiv ikke reagerer på et billede, der vises for første gang. Som følge heraf er et motiv nødt til at hæmme impulsen til at reagere på et nyt billede, hvilket kan være særligt udfordrende efter to eller tre på hinanden følgende gentagne billeder er vist. Derfor er falsk-positive responser en indikation på et underskud i frontallappernes hæmmende systemer, og et sådant mønster af underskud optræder hos patienter med frontotemporal demens (Ashford, klinisk observation).

MemTrax er nu blevet brugt af over 200,000 personer i fire lande: Frankrig (HAPPYneuron, Inc.); De Forenede Stater (Brain Sundhed Registry, førende inden for rekruttering til Alzheimers sygdom og MCI-studier, Holland (University of Wageningen); og Kina (SJN Biomed LTD). Data sammenligning af MemTrax med MoCA hos ældre patienter fra Holland viser, at MemTrax kan vurdere kognitiv funktion ved at skelne normale ældre fra personer med mild kognitiv dysfunktion. Desuden ser MemTrax ud til at skelne mellem Parkinsonian/Lewy kropsdemens (langsom genkendelsestid) fra Alzheimers sygdomstype demens baseret på genkendelsestid, hvilket potentielt kan bidrage til mere diagnostisk nøjagtighed. Et offentliggjort casestudie indikerede også, at MemTrax kunne bruges til at spore effektiviteten af ​​effektive terapeutiske interventioner i tidlig Alzheimers sygdomspatienter.

Yderligere undersøgelser er nødvendige for at bestemme:

1. MemTrax's præcision, især i at skelne almindelige aldersrelaterede effekter på kognition, herunder læring og hukommelse, fra de langsgående ændringer forbundet med tidlig AD.
2. Det specifikke forhold mellem MemTrax-metrikker og kontinuum af Alzheimers sygdomsprogression fra meget tidlig let kognitiv svækkelse til moderat demens. Da MemTrax kan gentages ofte, kan denne tilgang potentielt give en kognitiv baseline og kunne indikere klinisk relevante ændringer over tid.
3. Om MemTrax kunne måle emnet kognitivt fald (SCD). I øjeblikket er der ingen objektive vurderingsinstrumenter, der kan påvise SCD. MemTrax' unikke egenskaber kræver en dybdegående undersøgelse af dens nytte til at detektere SCD, og ​​en undersøgelse er i øjeblikket i gang i Kina i denne henseende.
4. I hvilket omfang MemTrax test kan forudsige fremtidige ændringer hos patienter med Alzheimers sygdom alene og i forbindelse med andre tests og biomarkører.
5. Nytten af MemTrax og målinger afledt af MemTrax målinger alene eller sammen med andre tests og biomarkører som Alzheimers sygdomsdiagnostik i klinikken.

FREMTIDIGE RETNINGER

For klinisk og samfundsmæssig accept bør der være en "omkostningsværdig"-analyse til bestemmelse af testfordele for tidlig påvisning af Alzheimers sygdom og instrumenter til tidlig påvisning. Hvornår screening for Alzheimers sygdom skal starte er et vigtigt spørgsmål, som kræver fremtidig overvejelse. Denne bestemmelse afhænger i høj grad af, hvor tidligt før symptomernes begyndelse et klinisk relevant underskud kan påvises. Der er undersøgelser, der indikerer, at den første påviselige kognitive ændringer forbundet med udviklingen af ​​demens opstår 10 år før debut af klinisk diagnosticerbare symptomer. Neurofibrillære undersøgelser ved obduktion sporer Alzheimers sygdom tilbage til omkring 50 år og kan endda strække sig ind i teenageårene. Det er endnu ikke afgjort, om disse tidlige ændringer kan oversættes til påviselige markører for kognitiv dysfunktion. Ganske vist mangler nuværende instrumenter dette niveau af følsomhed. Spørgsmålet er så, om fremtiden, væsentligt mere følsom, test kan identificere meget tidligere ændringer i kognitive funktion relateret til Alzheimers sygdom og med tilstrækkelig specificitet. Med præcisionen af ​​MemTrax, især med flere test, der ofte gentages over en længere periode, kunne det for første gang være muligt at spore hukommelsen og kognitive ændringer hos individer i risiko over et årti før klinisk tilsyneladende kognitiv svækkelse udvikler. Data om en række epidemiologiske faktorer (f.eks. fedme, hypertension, posttraumatisk stresslidelse, traumatisk hjerneskade) tyder på, at nogle individer allerede er disponeret for hukommelsessvækkelse og/eller at udvikle demens og Alzheimers sygdom i fyrrerne eller tidligere. Disse udbredte befolkninger kl risiko viser et klart behov for at identificere og bestemme de tidligste kognitive markører for tidlig neurodegeneration og Alzheimers sygdom med passende screeningsinstrumenter.

Anerkendelser

Forfatterne takker Melissa Zhou for hendes kritik læsning af artiklen.

FORFATTERBIDRAG

XZ deltog i udformningen af ​​anmeldelsen og udarbejdede manuskriptet; JWA deltog i at levere indhold relateret til MemTrax og revidere manuskriptet.