Pokroky ve screeningových přístrojích pro Alzheimerovu chorobu

PMID: 31942517
PMCID: PMC6880670
DOI: 10.1002/agm2.12069

Abstraktní

Na svém základním základu, Alzheimerova choroba (AD) je patologický proces, který ovlivňuje neuroplasticitu, což vede ke specifickému narušení epizodické paměti. Tento přehled poskytne odůvodnění pro výzvy ke screeningu pro včasnou detekci Alzheimerovy choroby, zhodnotí v současnosti dostupné kognitivní nástroje pro detekci Alzheimerovy choroby a zaměří se na vývoj MemTrax online test paměti, který poskytuje nový přístup k detekci časných projevů a progrese demence spojené s Alzheimerovou chorobou. MemTrax vyhodnocuje metriky, které odrážejí účinky neuroplastických procesů na učení, paměť a kognici, které jsou ovlivněny věkem a Alzheimerova choroba, zejména funkce epizodické paměti, které v současnosti nelze měřit s dostatečnou přesností pro smysluplné použití. Další vývoj MemTrax by měl pro společnost velkou hodnotu včasné odhalení Alzheimerovy choroby a poskytl by podporu pro testování raných intervencí.

ÚVOD

Alzheimerova choroba (AD) je zákeřné, progresivní a nevratné neurodegenerativní onemocnění, o kterém se v současnosti předpokládá, že začíná postihovat mozek asi 50 let před plnou manifestací onemocnění (V. stadium Braakova). Jako vedoucí příčinou demenceAD, která představuje 60–70 % všech případů demence, postihuje asi 5.7 Američanů a více než 30 milionů lidí na celém světě. Podle „Svět Alzheimer Report 2018,“ je nový případ demence vyvíjejí se každé 3 sekundy po celém světě a 66 % pacientů s demencí žije v zemích s nízkými a středními příjmy.

Alzheimerova choroba je jediné závažné onemocnění, které v současné době nemá žádné účinné způsoby, jak vyléčit, zvrátit, zastavit nebo dokonce zpomalit progresi onemocnění, jakmile se objeví příznaky. Navzdory pokrokům dosaženým v pochopení základní patofyziologie Alzheimerovy chorobyléčba této nemoci pokročila jen málo od doby, kdy byla AD poprvé popsána Aloisem Alzheimerem v roce 1906. V současnosti bylo schváleno pouze pět léků ze stovek testovaných látek. US Food and Drug Administration pro léčbu AD, včetně čtyř inhibitorů cholinesterázy – tetrahydroaminoakridin (Tacrine, který byl stažen z trhu kvůli problémům s toxicitou), donepezil (Aricept), rivastigmin (Exelon) a galantamin (Razadyne) – jeden modulátor NMDA receptoru (memantin [Namenda] ]) a kombinaci memantinu a donepezilu (Namzaric). Tito agenti prokázali pouze skromné schopnosti modifikovat účinky Alzheimerova choroba při učení, paměť a kognice po relativně krátkou dobu, ale neprokázaly žádné významné účinky na progresi onemocnění. Při průměrném průběhu onemocnění 8–12 let a posledních letech vyžadujících nepřetržitou péči byly celkové odhadované celosvětové náklady na demenci v roce 2018 1 bilion USD a do roku 2 vzrostou na 2030 biliony USD. považováno za podceněné vzhledem k obtížnosti hodnocení prevalence demence a nákladů. Jia et al například odhadli, že náklady na Alzheimerovu chorobu v Číně byly výrazně vyšší než údaje použité ve „World Alzheimer Report 2015“ založené na Wang et al.

AD, vyvinutá na kontinuu, začíná klinicky asymptomatickou preklinickou fází a pokračuje ranou fází mírné kognitivní poškození (MCI; nebo prodromální AD) ovlivňující schopnost ukládat nové informace do epizodické paměti a progresivní ztrátu starých vzpomínek, než nakonec vede k plně manifestované demenci.

VÝHODA VČASNÉHO ZJIŠTĚNÍ AD

V současné době se definitivní diagnóza AD stále opírá o postmortální patologické vyšetření, i když i tato analýza může být složitá. Přestože byl učiněn významný pokrok v biomarkerech AD, klinická diagnostika AD zůstává procesem eliminace jiných příčin demence. Odhaduje se, že asi 50 % pacientů s AD tomu tak není diagnostikována během svého života ve vyspělých zemích a ještě více Alzheimerova choroba pacienti v zemích s nízkými a středními příjmy pravděpodobně nejsou diagnostikováni.

Důraz na včasnou detekci s následnou včasnou intervencí se stále více prosazuje jako nejlepší postup v boji proti AD. Bylo vynaloženo značné úsilí k identifikaci účinných preventivní opatření, která mohou snížit výskyt demence a Alzheimerovy choroby. Dlouhodobé následné studie například ukázaly, že dodržování diety Středomořské dietní přístupy k zastavení hypertenze (DASH) Intervence pro neurodegenerativní zpoždění (MIND) bylo spojené s 53% snížením rozvoje AD a že fyzické a duševní aktivity ve středním věku jsou spojeny s podstatným poklesem demence vývoj s výhradou, že tyto druhy studií je obtížné kontrolovat.

Ačkoli screening demence u populací bez příznaků nedoporučila pracovní skupina pro preventivní služby Spojených států amerických na základě důkazů dostupných před koncem roku 2012, screening u lidí s příznaky a s vysokým rizikem Alzheimerova choroba je důležitá pro včasné odhalení a diagnostiku Alzheimerovy choroby, a je zvláště kritický pro přípravu pacientů a rodinných příslušníků na budoucí prognózu onemocnění. Navíc vzhledem k novým důkazům o potenciálně účinných preventivních opatřeních a výhodách včasného diagnostika Alzheimerovy choroby které Alzheimerova asociace uvádí ve zvláštní zprávě nazvané „Alzheimerova nemoc: Finanční a osobní přínosy včasné diagnostiky“ ve své „Čísla a fakta o Alzheimerově chorobě“ z roku 2018 – včetně lékařských, finančních, sociálních a emocionálních výhod, o kterých se domníváme, že preventivní opatření Spojených států Pracovní skupina pro služby může v blízké budoucnosti revidovat své doporučení ve prospěch screeningu osob od určitého věku bez příznaků na AD.

Epizodická paměť je nejstarší kognitivní funkce, která je ovlivněna Alzheimerovou chorobou a včasnému odhalení Alzheimerovy choroby brání nedostatek pohodlného, opakovatelného, spolehlivého, krátkého a příjemného nástroje, který poskytuje automatické sledování progrese v průběhu času a je snadno ovladatelný. Existuje velká potřeba nástrojů pro hodnocení epizodické paměti, které jsou ověřené a široce dostupné pro použití domov a v ordinaci pro screening a včasné odhalení demence a Alzheimerovy choroby. Přestože bylo dosaženo pokroku při používání biomarkerů krve a mozkomíšního moku, genetického testování rizikových genů a zobrazování mozku (včetně MRI a pozitronové emisní tomografie) pro predikaci a včasné odhalení Alzheimerovy choroby Tato nekognitivní opatření jsou pouze vzdáleně spojena s patologií Alzheimerovy choroby. Žádný striktně biochemický marker v současnosti neodráží žádné mozkové změny úzce související se základním aspektem Alzheimerovy choroby, konkrétně se změnou ztráta synaptické funkce související s kódováním nové informace pro epizodickou paměť. Zobrazování mozku odráží ztrátu synapse, která se projevuje buď jako lokální ztráta metabolismu nebo snížený průtok krve, nebo snížení synaptických markerů u žijících pacientů, ale neodráží adekvátně skutečné kognitivní dysfunkce, které charakterizují demenci Alzheimerovy choroby. Zatímco APOE genotyp ovlivňuje věk AD časný nástupamyloidní biomarkery pouze odrážejí náchylnost k demenci a tau má komplexní, ale nespecifický vztah k demenci. Všechna taková opatření je obtížné získat, jsou nákladná a nelze je snadno nebo často opakovat. Podrobných diskusí o těchto faktorech souvisejících s Alzheimerovou chorobou je v literatuře mnoho a zainteresovaní čtenáři mohou prozkoumat několik přehledů a odkazů v nich uvedených.

Existují tři typy kognitivní hodnocení nástroje pro screening Alzheimerovy choroby: (1) nástroje, které spravuje poskytovatel zdravotní péče; (2) nástroje, které se spravují samy; a (3) nástroje pro hlášení informátorů. Tento přehled stručně shrnuje v současnosti dostupné nástroje spravované poskytovateli zdravotní péče a stav samoobslužného screeningového nástroje, který má potenciál (1) detekovat časné kognitivní změny související s AD před začátkem symptomů a (2) posoudit progresi onemocnění.

NÁSTROJE PRO PROHLÍŽENÍ REKLAMY SPRÁVOVANÉ POSKYTOVATELEM ZDRAVÍ

Při výběru je třeba vzít v úvahu následující Screening Alzheimerovy choroby nástroj nebo doplňkové nástroje:

Účely a nastavení screeningové kampaně. Například pro rozsáhlý celostátní program screeningu Alzheimerovy choroby by bylo preferováno použití snadno ovladatelného, robustního a platného nástroje. Na druhou stranu v klinickém prostředí by byla více žádoucí přesnost a schopnost odlišit různé typy demence.
Úvahy o nákladech, včetně nákladů na nástroj a školení poskytovatelů zdravotní péče a času administrace.
Praktická hlediska, včetně přijatelnosti nástroje pro regulační orgány, klinické lékaře, pacienty; snadnost administrace, bodování a interpretace skóre, včetně objektivity nástroje (tj. vliv technika/klinika spravujícího test na test i skóre); doba potřebná k dokončení; a požadavky na životní prostředí.
Úvahy o vlastnostech nástroje, včetně: citlivosti na věk, pohlaví, vzdělání, jazyk a kulturu; psychometrické vlastnosti, včetně dynamického rozsahu; přesnost a preciznost; validita a spolehlivost, včetně robustnosti (minimalizace změn souvisejících s používáním přístroje např. od různých hodnotitelů na výsledcích testů) a robustnosti (minimalizace variability výsledků testů souvisejících s různými lokalitami a prostředími); a specificitu a citlivost. Robustnost a robustnost jsou zvláště důležité faktory při výběru nástroje, který se má použít pro rozsáhlou národní kampaň zaměřenou na screening Alzheimerovy choroby.

Ideální nástroj pro screening Alzheimerovy choroby by byl použitelný bez ohledu na pohlaví, věk a citlivost rané změny svědčící pro Alzheimerovu chorobu onemocnění před zjevnou manifestací klinických příznaků. Kromě toho by takový nástroj měl být jazykově, vzdělávací a kulturně neutrální (nebo alespoň adaptabilní) a měl by být použitelný po celém světě s minimálními potřebami křížového ověřování v různých kulturách. Takový nástroj není v současné době k dispozici, i když úsilí v tomto směru bylo zahájeno s vývojem Test paměti MemTrax systému, o kterém bude řeč v další části.

Klinici začali vyvíjet nástroje kognitivního hodnocení ve 1930. letech XNUMX. století a v průběhu let bylo vyvinuto velké množství nástrojů. Vynikající recenze byly publikovány na řadě nástrojů – včetně Mini-Mental State Examination, Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Mini-Cog, Poškození paměti Screen (MIS) a Brief Alzheimer Screen (BAS) – které lze použít při screeningu a včasné detekci Alzheimerovy choroby, kterou poskytuje poskytovatel zdravotní péče. Jedním z nejpečlivěji vyvinutých screeningových testů je BAS, který trvá asi 3 minuty. Každý z těchto nástrojů měří jedinečné, ale často se překrývající soubory kognitivních funkcí. Je dobře známo, že každý test má své vlastní jedinečné vlastnosti a užitečnost a k provedení kompletního hodnocení v klinickém prostředí se často používá kombinace nástrojů. Je třeba poznamenat, že většina z těchto nástrojů byla poprvé vyvinuta v angličtině v západním kulturním kontextu, a proto vyžaduje obeznámenost s oběma. Mezi významné výjimky patří Paměťový a výkonný screening (MES), který byl vyvinut v čínštině, a Memory Alteration Test, který byl vyvinut ve španělštině.

Tabulka 1 uvádí ověřené nástroje vhodné pro screening Alzheimerovy choroby v různých podmínkách a doporučené De Roeckem a kol. na základě systematického přehledu kohortových studií. Pro screening pro celou populaci se doporučuje MIS jako krátký screeningový nástroj (<5 minut) a MoCA jako delší screeningový nástroj (>10 minut). Oba tyto testy byly původně vyvinuty v angličtině a MoCA má mnoho verzí a překladů, takže je třeba vzít v úvahu rozdíly mezi verzemi. V prostředí paměťové kliniky se kromě MIS a MoCA doporučuje MES pro lepší rozlišení Demence typu Alzheimerovy choroby a demence frontotemporálního typu. to je důležité si uvědomit, že výsledky screeningových testů nejsou diagnózou, ale důležitým prvním krokem ke správné detekci a léčbě AD klinickými lékaři. Tabulka 1. Doporučené screeningové nástroje pro screening Alzheimerovy choroby (AD) doporučený De Roeckem et al

	Doba trvání (min)	Memory	Jazyk	Orientace	Výkonné funkce	Praxe	Vizuoprostorové schopnosti	Pozor	Vhodné pro	Specifičnost pro AD	Citlivost pro AD
MIS	4	Y							Obrazovka založená na populaci	97%	86%
Klinika	97%	NR
MoCA	10-15	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Obrazovka založená na populaci	82%	97%
Klinika	91%	93%
MES	7	Y			Y				Klinika	99%	99%

AD, Alzheimerova choroba; MES, Memory a Executive Screening; MIS, obrazovka poškození paměti; MoCA, Montreal Cognitive Assessment; NR, neuvedeno; Y, indikovaná funkce naměřena.

S tím uvědoměním Alzheimerova choroba se vyvíjí nepřetržitě po dlouhé časové období, které se potenciálně táhne zpět přes pět desetiletí před manifestací plné demence, nástroj, který by mohl opakovaně měřit epizodickou paměť a další kognitivní funkce, jako je pozornost, provádění a rychlost odezvy, podélně a v různých kontextech (doma versus zdravotnická zařízení) po celém světě, je velmi žádaný.

SOUČASNÝ STAV NÁSTROJŮ NA PROHLÍŽENÍ REKLAMY, KTERÉ LZE SAMOSPRÁVOVAT

Přesné měření Alzheimerova choroba od její preklinické fáze přes její progresi k mírné demenci je nezbytná pro včasnou identifikaci Alzheimerovy choroby, ale pro tento účel dosud nebyl identifikován robustní nástroj. Jelikož Alzheimerova choroba je převážně poruchou neuroplasticity, centrální Problémem se stává identifikace nástroje nebo nástrojů, které dokážou přesně sondovat Alzheimerovu chorobu specifické změny napříč všemi stádii Alzheimerovy choroby. Je také důležité být schopen měřit tyto změny pomocí metrik, které jsou univerzální pro populaci, ale jedinečné pro jednotlivce v průběhu času, aby bylo možné detekovat interakci mezi Alzheimerovou chorobou a následky normálního stárnutí a posoudit, kde leží subjekt na kontinuu raného věku. kognitivní pokles spojené s Alzheimerovou chorobou ve srovnání s normálním stárnutím. Takový nástroj nebo nástroje by lépe zajistily adekvátní nábor, dodržování protokolu a udržení subjektů, u kterých je pravděpodobné, že budou mít prospěch z terapeutických intervencí, a umožnily by navrhování léčby a hodnocení jejich účinnosti.

Zkoumání několika kognitivních teorií a přístupů k hodnocení paměti identifikovalo úlohu kontinuálního rozpoznávání (CRT) jako paradigma, které má vhodný teoretický základ pro vytvoření časná Alzheimerova choroba měřicí přístroj. CRT byly široce používány v akademickém prostředí studovat epizodickou paměť. Pomocí počítačové CRT online lze epizodickou paměť měřit v libovolném intervalu, až několikrát za den. Taková CRT může být přiměřeně přesná pro měření jemných změn spojených s ranou Alzheimerova choroba a odlišit tyto alterace od jiných neurologických a běžných poruch změny související s věkem. Test paměti MemTrax vyvinutý pro tento účel je jedním z takových online CRT a je dostupný na World Wide Web od roku 2005 (www.memtrax.com). MemTrax má silnou platnost tváře a konstrukce. Obrázky byly vybrány jako podněty tak, aby bylo možné minimalizovat vlivy jazyka, vzdělání a kultury pro snadnou adaptaci v různých zemích světa, což se ukázalo jako případ implementace čínské verze v Číně (www.memtrax. cn a vývoj WeChat mini verze programu přizpůsobená uživatelským zvyklostem v Číně).

Projekt Představuje test paměti MemTrax 50 podnětů (obrázků) subjektům, které jsou instruovány, aby se věnovaly každému stimulu a detekovaly opakování každého stimulu jedinou odpovědí generovanou tak rychle, jak je subjekt schopen. A Test MemTrax trvá méně než 2.5 minuty a měří přesnost paměti naučených položek (vyjádřeno jako procento správných [PCT]) a doby rozpoznání (průměrná reakční doba správných odpovědí [RGT]). Měření MemTrax PCT odrážejí neurofyziologické události, ke kterým dochází během fází kódování, ukládání a vyhledávání, které podporují epizodickou paměť. Měření MemTrax RGT odrážejí efektivitu vizuálního systému mozku a sítí vizuálního rozpoznávání pro identifikaci složitých opakovaných podnětů, stejně jako výkonných a dalších kognitivních funkcí a rychlosti motoru. Mozek má několik kroků pro zpracování vizuálních informací a jejich uložení do distribuované sítě neuronů. Rychlost rozpoznávání odráží, kolik času potřebují mozkové sítě, aby odpovídaly stimulu, který byl nedávno předložen, a provedly reakci. Základním nedostatkem časné Alzheimerovy choroby je selhání vytvoření síťového kódování, takže informace jsou postupně méně adekvátně ukládány, aby mohly být přesně nebo efektivně rozpoznány.

Kromě toho MemTrax také zkoumá inhibici. Subjekt je instruován, aby během testu reagoval pouze tehdy, je-li přítomen opakovaný podnět/signál. Správné odmítnutí je, když subjekt nereaguje na obrázek zobrazený poprvé. V důsledku toho musí subjekt potlačit impuls reagovat na nový obrázek, což může být obzvláště náročné po zobrazení dvou nebo tří po sobě jdoucích opakovaných obrázků. Falešně pozitivní odpovědi jsou proto známkou deficitu v inhibičních systémech frontálních laloků a takový vzorec deficitů se objevuje u pacientů s frontotemporální demencí (Ashford, klinické pozorování).

MemTrax nyní používá více než 200,000 XNUMX jednotlivců ve čtyřech zemích: Francie (HAPPYneuron, Inc.); Spojené státy (Brain Health Registry, přední v náboru pro Alzheimerovu chorobu a studie MCI, Nizozemsko (University of Wageningen); a Čína (SJN Biomed LTD). Data srovnání MemTrax a MoCA u starších pacientů z Nizozemska ukazuje, že MemTrax dokáže posoudit kognitivní funkce odlišující normální starší osoby od jedinců s mírným kognitivní dysfunkce. Navíc se zdá, že MemTrax rozlišuje Parkinsonovu/Lewyho tělesná demence (zpomalená doba rozpoznání) z demence typu Alzheimerovy choroby na základě doby rozpoznání, což může potenciálně přispět k větší diagnostické přesnosti. Publikovaná případová studie také naznačila, že MemTrax by mohl být použit ke sledování účinnosti účinných terapeutických intervencí v časný Alzheimer nemocných.

Další studie jsou nutné k určení:

Přesnost MemTrax, zejména v rozlišení běžných účinků souvisejících s věkem na kognici, včetně učení a paměť, z longitudinálních změn spojených s časnou AD.
Specifický vztah metrik MemTrax ke kontinuu progrese Alzheimerovy choroby od velmi časného lehkého kognitivního poškození až po středně těžkou demenci. Vzhledem k tomu, že MemTrax lze často opakovat, může tento přístup potenciálně poskytnout kognitivní základní linii a může indikovat klinicky relevantní změny v průběhu času.
Zda by MemTrax mohl měřit kognitivní pokles subjektu (SCD). V současné době neexistují žádné objektivní hodnotící nástroje, které by dokázaly detekovat SCD. Jedinečné vlastnosti MemTrax vyžadují hloubkovou studii jeho užitečnosti pro detekci SCD a jedna studie v tomto ohledu v současné době probíhá v Číně.
Do jaké míry Test MemTrax může předvídat budoucí změny u pacientů s Alzheimerovou chorobou samostatně a ve spojení s dalšími testy a biomarkery.
Užitečnost MemTrax a metriky odvozené z měření MemTrax samostatně nebo ve spojení s jinými testy a biomarkery jako Alzheimerova choroba diagnostika onemocnění na klinice.

BUDOUCÍ POKYNY

Pro klinickou a společenskou akceptaci by měla existovat analýza „cenové užitné hodnoty“ pro stanovení přínosu testu pro včasnou detekci Alzheimerovy choroby a nástroje pro včasnou detekci. Důležitou otázkou, kterou je třeba v budoucnu zvážit, je zahájení screeningu Alzheimerovy choroby. Toto stanovení do značné míry závisí na tom, jak brzy před nástupem příznaků lze detekovat klinicky relevantní deficit. Existují studie, které naznačují, že první zjistitelné kognitivní změny spojené s rozvojem demence se objevují 10 let před nástupem klinicky diagnostikovatelných příznaků. Neurofibrilární studie při pitvě zachycují Alzheimerovu chorobu zpět do doby asi 50 let a mohou se dokonce rozšířit až do dospívání. Je třeba ještě určit, zda lze tyto rané změny převést na detekovatelné markery kognitivní dysfunkce. Současné nástroje samozřejmě tuto úroveň citlivosti postrádají. Otázkou tedy je, zda budoucí, podstatně citlivější, testy mohou identifikovat mnohem dřívější změny v kognitivních funkcích funkce související s Alzheimerovou chorobou a s adekvátní specificitou. S přesností MemTrax, zejména s vícenásobným testováním často opakovaným po delší dobu, by mohlo být poprvé možné sledovat paměť a kognitivní změny u rizikových jedinců v průběhu desetiletí před klinicky zjevným kognitivním poškozením se vyvíjí. Údaje o různých epidemiologických faktorech (např. obezita, hypertenze, posttraumatická stresová porucha, traumatické poranění mozku) naznačují, že někteří jedinci jsou již predisponované k poškození paměti a/nebo k rozvoji demence a Alzheimerovy choroby ve čtyřiceti nebo dříve. Tyto rozšířené populace u riziko demonstruje jasnou potřebu identifikovat a určit nejčasnější kognitivní markery časné neurodegenerace a Alzheimerovy choroby s vhodnými screeningovými přístroji.

PODĚKOVÁNÍ

Autoři děkují Melisse Zhou za její kritiku čtení článku.

PŘÍSPĚVKY AUTORŮ

XZ se podílel na koncipování recenze a koncipoval rukopis; Společnost JWA se podílela na poskytování obsahu týkajícího se MemTrax a revizi rukopisu.