Meni

Napredak u instrumentima za skrining za Alchajmerovu bolest

  • PMID: 31942517
  • PMCID: PMC6880670
  • DOI: 10.1002/agm2.12069

sažetak

U svojoj osnovnoj osnovi, Alzhajmerova bolest (AD) je patološki proces koji utječe na neuroplastičnost, što dovodi do specifičnog poremećaja epizodnog pamćenja. Ovaj pregled će pružiti obrazloženje za pozive na skrining za rano otkrivanje Alchajmerove bolesti, procijeniti trenutno dostupne kognitivne instrumente za otkrivanje Alchajmerove bolesti i fokusirati se na razvoj MemTrax-a online test memorije, koji pruža novi pristup otkrivanju ranih manifestacija i progresije demencije povezane s Alchajmerovom bolešću. MemTrax procjenjuje metriku koja odražava efekte neuroplastičnih procesa na učenje, pamćenje i spoznaju, na koje utječe starost i Alzhajmerova bolest, posebno epizodne memorijske funkcije, koje se trenutno ne mogu izmjeriti s dovoljno preciznosti za smislenu upotrebu. Dalji razvoj MemTrax-a bi bio od velike vrijednosti za rano otkrivanje Alchajmerove bolesti i pružio bi podršku za testiranje ranih intervencija.

UVOD

Alzhajmerova bolest (AD) je podmukla, progresivna i ireverzibilna neurodegenerativna bolest za koju se trenutno smatra da počinje zahvaćati mozak oko 50 godina prije potpune manifestacije bolesti (Braak stadij V). Kao vodeći uzrok demencije, što čini 60-70% svih slučajeva demencije, AD pogađa oko 5.7 Amerikanaca i preko 30 miliona ljudi širom svijeta. Prema “World Izvještaj o Alchajmeru 2018.“, postoji novi slučaj demencije razvija se svake 3 sekunde širom svijeta, a 66% pacijenata s demencijom živi u zemljama sa niskim i srednjim prihodima.

Alchajmerova bolest je jedina velika bolest koja trenutno nema efikasne načine da izleči, preokrene, zaustavi ili čak uspori napredovanje bolesti kada simptomi počnu. Uprkos napretku ostvarenom u razumijevanje osnovne patofiziologije Alchajmerove bolesti, liječenje ove bolesti je malo napredovalo od kada je Alois Alchajmer prvi put prijavio AD 1906. godine. Trenutno je samo pet lijekova od stotina testiranih agenasa odobreno od strane Američka agencija za hranu i lijekove za liječenje AD, uključujući četiri inhibitora holinesteraze—tetrahidroaminoakridin (Tacrine, koji je povučen s tržišta zbog problema sa toksičnošću), donepezil (Aricept), rivastigmin (Exelon) i galantamin (Razadyne)—jedan modulator NMDA receptora (memantin [Namenda ]), te kombinacija memantina i donepezila (Namzarić). Ovi agensi su pokazali samo skromne sposobnosti da modifikuju efekte Alchajmerova bolest na učenju, pamćenje i kogniciju u relativno kratkom vremenskom periodu, ali nisu pokazali značajne efekte na napredovanje bolesti. Uz prosječan tok bolesti od 8-12 godina i posljednje godine koje zahtijevaju 2018-časovnu njegu, ukupni procijenjeni trošak demencije u cijelom svijetu u 1. bio je 2 bilion američkih dolara i to će porasti na 2030 biliona dolara do 2015. godine. Ova procijenjena cijena je vjeruje se da je potcijenjen s obzirom na poteškoće u procjeni prevalencije i troškova demencije. Na primjer, Jia i ostali su procijenili da je trošak Alchajmerove bolesti u Kini značajno veći od onih cifara korištenih u “Svjetskom Alchajmerovom izvještaju XNUMX” zasnovanom na Wang et al.

Razvijen na kontinuitetu, AD počinje klinički asimptomatskom pretkliničkom fazom i nastavlja se kroz ranu fazu sa blago kognitivno oštećenje (MCI; ili prodromalni AD) koji utiče na sposobnost pohranjivanja novih informacija u epizodnu memoriju i progresivni gubitak starih sjećanja prije nego što na kraju dovede do potpuno manifestirane demencije.

PREDNOST RANOG OTKRIVANJA AD

Trenutno se konačna dijagnoza AD još uvijek oslanja na postmortem patološki pregled, iako čak i ova analiza može biti složena. Iako je postignut značajan napredak u biomarkerima AD, klinička dijagnoza AD ostaje proces eliminacije drugih uzroka demencije. Procjenjuje se da oko 50% pacijenata s AD nije dijagnosticirani tokom života u razvijenim zemljama i još više Alchajmerove bolesti pacijenti u zemljama sa niskim i srednjim prihodima vjerovatno nisu dijagnosticirani.

Naglasak na ranom otkrivanju s naknadnom ranom intervencijom sve više dobija na snazi ​​kao najbolji način djelovanja u borbi protiv AD. Uloženi su značajni napori ka identifikaciji efektivnih preventivne mjere koje mogu smanjiti učestalost demencije i Alchajmerove bolesti. Dugoročne studije praćenja su pokazale, na primjer, da je pridržavanje Mediteransko-dijetalnih pristupa za zaustavljanje hipertenzije (DASH) intervencije za neurodegenerativno odlaganje (MIND) dijete bilo povezan sa smanjenjem razvoja AD za 53% i da su fizičke i mentalne aktivnosti srednjih godina povezane sa značajnim padom demencije razvoj uz upozorenje da je ove vrste studija teško kontrolisati.

Iako radna grupa za preventivne usluge Sjedinjenih Država nije preporučila skrining na demenciju u populacijama bez simptoma na osnovu dokaza dostupnih prije kraja 2012., skrining kod ljudi sa simptomima i visokog rizika za Alchajmerova bolest je važna za rano otkrivanje i dijagnoza Alchajmerove bolesti, a posebno je kritična za pripremu pacijenata i članova porodice za buduću prognozu bolesti. Nadalje, s obzirom na nove dokaze o potencijalno efikasnim preventivnim mjerama i prednostima ranog dijagnoza Alchajmerove bolesti koje Udruženje za Alchajmerovu bolest navodi u posebnom izvještaju pod naslovom „Alchajmerova bolest: finansijske i lične koristi od rane dijagnoze“ u svojim „Brojkama i činjenicama o Alchajmerovoj bolesti“ iz 2018. – uključujući medicinske, finansijske, socijalne i emocionalne koristi, verujemo da će Sjedinjene Države preventivno Radna grupa za usluge bi mogla revidirati svoju preporuku u bliskoj budućnosti u korist skrininga ljudi starijih od određene dobi bez simptoma za AD.

Epizodično pamćenje je najranije kognitivne funkcije na koje utiče Alchajmerova bolest a rano otkrivanje Alchajmerove bolesti ometa nedostatak pogodnog, ponovljivog, pouzdanog, kratkog i prijatnog alata koji omogućava automatsko praćenje progresije tokom vremena i koji je lak za administraciju. Postoji velika potreba za instrumentima za procjenu epizodne memorije koji su validirani i široko dostupni za korištenje kući i u ordinaciji za skrining i rano otkrivanje demencije i Alchajmerove bolesti. Iako je postignut napredak korištenjem biomarkera krvi i cerebrospinalne tekućine, genetskog testiranja na gene rizika i snimanja mozga (uključujući MRI i pozitron-emisionu tomografiju) za predikaciju i rano otkrivanje Alchajmerove bolesti bolesti, takve nekognitivne mjere su samo u daljini povezane s patologijom Alchajmerove bolesti. Nijedan striktno biohemijski marker trenutno ne odražava bilo kakve promjene u mozgu koje su usko povezane s fundamentalnim aspektom Alchajmerove bolesti, posebno promjena u i gubitak sinaptičke funkcije u vezi s kodiranjem novih informacija za epizodno pamćenje. Slikanje mozga odražava gubitak sinapse, što se manifestira ili kao lokalni gubitak metabolizma ili smanjen protok krvi, ili smanjenje sinaptičkih markera kod živih pacijenata, ali ne odražava na odgovarajući način stvarne kognitivne disfunkcije koje karakteriziraju demenciju Alchajmerove bolesti. Dok je APOE genotip utiče na starost AD rani početak, amiloidni biomarkeri samo odražavaju podložnost demenciji, a tau ima složen, ali nespecifičan odnos prema demenciji. Sve takve mjere je teško postići, skupe su i ne mogu se lako ili često ponavljati. Detaljne rasprave o ovim faktorima povezanim s Alchajmerovom bolešću su brojne u literaturi i zainteresirani čitaoci mogu pogledati nekoliko recenzija i referenci u njima.

Postoje tri vrste kognitivna procjena instrumenti za skrining Alchajmerove bolesti: (1) instrumenti koje daje zdravstveni radnik; (2) instrumenti koji se sami upravljaju; i (3) instrumenti za izvještavanje informatora. Ovaj pregled će ukratko sumirati trenutno dostupne instrumente koje primjenjuju zdravstveni radnici i status instrumenta za skrining koji sam primjenjuje koji ima potencijal da (1) otkrije rane kognitivne promjene povezane s AD prije početka simptoma i (2) procijeni progresiju bolesti.

INSTRUMENTI ZA SKRINING OGLASA KOJE ADMINISTRIRAJU ZDRAVSTVENI Pružalac usluga

Prilikom odabira treba uzeti u obzir sljedeće Skrining za Alchajmerovu bolest instrument ili komplementarni instrumenti:

  1. Svrhe i postavke skrining kampanje. Na primjer, za veliki nacionalni program skrininga na Alchajmerovu bolest, korištenje instrumenta koji se lako primjenjuje, robustan i valjan bi bio poželjniji. S druge strane, u kliničkom okruženju, tačnost i sposobnost razlikovanja različitih tipova demencije bili bi poželjniji.
  2. Razmatranja troškova, uključujući cijenu instrumenta i obuku i vrijeme administracije zdravstvenih radnika.
  3. Praktična razmatranja, uključujući prihvatljivost instrumenta za regulatorne agencije, kliničare, pacijente; jednostavnost administracije, bodovanja i interpretacije rezultata, uključujući objektivnost instrumenta (tj. uticaj tehničara/kliničara koji sprovodi test i na test i na rezultate); dužina vremena potrebnog za završetak; i ekološki zahtjevi.
  4. Razmatranje svojstava instrumenta, uključujući: osjetljivost na godine, spol, obrazovanje, jezik i kulturu; psihometrijska svojstva, uključujući dinamički raspon; tačnost i preciznost; valjanost i pouzdanost, uključujući robusnost (minimiziranje promjena u vezi s korištenjem instrumenta od, na primjer, različitih evaluatora na rezultatima testa) i robusnost (minimiziranje varijabilnosti rezultata ispitivanja vezanih za različite lokacije i okruženja); i specifičnost i osjetljivost. Čvrstost i robusnost su posebno važni pri odabiru instrumenta koji će se koristiti za veliku nacionalnu kampanju skrininga na Alchajmerovu bolest.

Idealan instrument za skrining Alchajmerove bolesti bio bi primjenjiv na spol, dob i osjetljivost na rane promjene koje ukazuju na Alchajmerovu bolest bolest prije očite manifestacije kliničkih simptoma. Nadalje, takav instrument bi trebao biti neutralan u pogledu jezika, obrazovanja i kulture (ili barem prilagodljiv) i sposoban da se primjenjuje širom svijeta uz minimalne potrebe za unakrsnom validacijom u različitim kulturama. Takav instrument trenutno nije dostupan iako su u tom pravcu pokrenuti napori sa razvojem MemTrax test memorije sistema, o čemu će biti reči u narednom odeljku.

Kliničari su počeli da razvijaju instrumente kognitivne procene 1930-ih godina, a tokom godina je razvijen veliki broj instrumenata. Objavljene su odlične recenzije o brojnim instrumentima—uključujući Mini-Mental State Examination, Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Mini-Cog, Oštećenje pamćenja Screen (MIS) i Brief Alzheimer Screen (BAS)—koji se mogu koristiti u skriningu i ranom otkrivanju Alchajmerove bolesti koje provodi zdravstveni radnik. Jedan od najpažljivije razvijenih skrining testova je BAS, koji traje oko 3 minute. Svaki od ovih instrumenata mjeri jedinstvene, ali često preklapajuće skupove kognitivnih funkcija. Dobro je poznato da svaki test ima svoje jedinstvene karakteristike i korisnost, a kombinacija instrumenata se često koristi za potpunu procjenu u kliničkom okruženju. Treba napomenuti da je većina ovih instrumenata prvo razvijena na engleskom jeziku u zapadnom kulturnom kontekstu i stoga zahtijevaju poznavanje oba. Značajni izuzeci uključuju Memory and Executive Screening (MES), koji je razvijen na kineskom, i Test promjene pamćenja, koji je razvijen na španskom.

sto 1 navodi validirane instrumente pogodne za skrining Alchajmerove bolesti u različitim okruženjima i preporučene od strane De Roeck et al na osnovu sistematskog pregleda kohortnih studija. Za populacijski ekran, MIS se preporučuje kao kratak instrument za skrining (<5 minuta) i MoCA kao duži instrument za skrining (>10 minuta). Oba ova testa su izvorno razvijena na engleskom jeziku, a MoCA ima mnogo verzija i prijevoda tako da je potrebno uzeti u obzir varijacije između verzija. U postavci klinike za pamćenje, MES se preporučuje uz MIS i MoCA radi boljeg razlikovanja Demencija tipa Alchajmerove bolesti i demencija frontotemporalnog tipa. TO JE Važno je napomenuti da su rezultati skrining testova nisu dijagnoza, već važan prvi korak ka pravilnom otkrivanju i liječenju AD od strane kliničara. Tabela 1. Preporučeni instrumenti za skrining za pregled Alchajmerove bolesti (AD) koje preporučuju De Roeck et al

Trajanje (min) memorija Jezik orijentacija Izvršne funkcije praksa Vizuoprostorne sposobnosti pažnja Pogodan za Specifičnost za AD Osjetljivost na AD
MIS 4 Y Ekran zasnovan na populaciji 97% 86%
klinika 97% NR
MoCA 10-15 Y Y Y Y Y Y Y Ekran zasnovan na populaciji 82% 97%
klinika 91% 93%
MESEC 7 Y Y klinika 99% 99%
  • AD, Alchajmerova bolest; MES, Memory and Executive Screening; MIS, ekran za oštećenje memorije; MOCA, Montreal Cognitive Assessment; NR, nije prijavljeno; Y, naznačena funkcija izmjerena.

Sa spoznajom da Alchajmerova bolest se razvija u kontinuitetu tokom dugog vremenskog perioda, potencijalno se proteže više od pet decenija pre nego što se manifestuje potpuna demencija, instrument koji bi mogao više puta mjeriti epizodno pamćenje i druge kognitivne funkcije, kao što su pažnja, izvršenje i brzina odgovora, longitudinalno i u različitim kontekstima (kuća naspram zdravstvenog centra) širom svijeta, veoma je tražen.

TRENUTNI STATUS INSTRUMENTA ZA SKRINING OGLASA KOJI SE MOGU SAMOUPRAVLJATI

Precizno merenje Alchajmerova bolest od pretkliničke faze preko progresije do blage demencije neophodna je za rano prepoznavanje Alchajmerove bolesti, ali još uvijek nije identificiran robustan alat za ovu svrhu. Kako je Alchajmerova bolest pretežno poremećaj neuroplastičnosti, centralni Problem postaje identificiranje instrumenta ili instrumenata koji mogu precizno ispitati Alchajmerovu bolest specifične promjene u svim fazama Alchajmerove bolesti. Također je ključno biti u mogućnosti izmjeriti ove promjene koristeći metriku koja je univerzalna za populaciju, ali je jedinstvena za pojedinca tokom vremena, da se otkrije interakcija između Alchajmerove bolesti i posljedica normalnog starenja, te da se procijeni gdje se subjekt nalazi na kontinuumu ranog kognitivni pad povezana s Alchajmerovom bolešću u odnosu na normalno starenje. Takav instrument ili instrumenti bi na pravi način osigurali adekvatan upis, pridržavanje protokola i zadržavanje subjekata koji će vjerovatno imati koristi od terapijskih intervencija i omogućiti osmišljavanje tretmana i procjenu njihove efikasnosti.

Ispitivanje nekoliko kognitivnih teorija i pristupa procjeni pamćenja identificiralo je zadatak kontinuiranog prepoznavanja (CRT) kao paradigmu koja ima odgovarajuću teorijsku osnovu za razvoj ranu Alchajmerovu bolest mjerni instrument. CRT-ovi su široko primijenjeni u akademskim okruženjima proučavati epizodno pamćenje. Koristeći kompjuterizovani CRT na mreži, epizodna memorija se može meriti u bilo kom intervalu, čak i nekoliko puta dnevno. Takav CRT može biti adekvatno precizan za mjerenje suptilnih promjena povezanih s ranim Alchajmerove bolesti i razlikovati ove promjene od drugih neuroloških oštećenja i čestih starosne promjene. MemTrax memorijski test razvijen za ovu svrhu jedan je od takvih online CRT i dostupan je na World Wide Webu od 2005. (www.memtrax.com). MemTrax ima snažnu validnost lica i konstrukcije. Slike su odabrane kao stimulansi kako bi se uticaji jezika, obrazovanja i kulture minimizirali radi lakšeg prilagođavanja u različitim zemljama širom svijeta, što se pokazalo kao slučaj sa implementacijom kineske verzije u Kini (www.memtrax. cn i razvoj WeChat mini verzija programa za prilagođavanje navikama korisnika u Kini).

The MemTrax test memorije predstavlja 50 stimulusa (slika) subjektima koji su upućeni da prate svaki stimulus i detektuju ponavljanje svakog stimulusa pomoću jednog odgovora koji se generiše najbrže što je subjekt u mogućnosti. A MemTrax test traje manje od 2.5 minuta i mjeri tačnost memorije naučenih zadataka (predstavljeno kao postotak tačnih [PCT]) i vremena prepoznavanja (prosječno vrijeme reakcije tačnih odgovora [RGT]). MemTrax PCT mjere odražavaju neurofiziološke događaje koji se dešavaju tokom faza kodiranja, skladištenja i preuzimanja koji podržavaju epizodno pamćenje. MemTrax RGT mjere odražavaju efikasnost vizualnog sistema mozga i mreže vizualnog prepoznavanja za identifikaciju složenih ponovljenih podražaja, kao i izvršnih i drugih kognitivnih funkcija i brzine motora. Mozak ima nekoliko koraka za obradu vizualnih informacija i njihovo pohranjivanje u distribuiranu mrežu neurona. Brzina prepoznavanja odražava koliko je vremena moždanim mrežama potrebno da se poklope sa stimulusom koji je nedavno predstavljen i izvrši odgovor. Osnovni nedostatak rane Alchajmerove bolesti je neuspjeh u uspostavljanju mrežnog kodiranja, tako da se informacije progresivno manje pohranjuju na odgovarajući način da bi bile precizno ili efikasno prepoznate.

Nadalje, MemTrax također ispituje inhibiciju. Subjektu se daje uputstva da reaguje tokom testa samo kada je prisutan ponovljeni stimulus/signal. Ispravno odbijanje je kada subjekt ne reaguje na sliku prikazanu prvi put. Shodno tome, subjekt mora inhibirati impuls da odgovori na novu sliku, što može biti posebno izazovno nakon što se prikažu dvije ili tri uzastopne ponovljene slike. Stoga su lažno pozitivni odgovori indikacija deficita u inhibitornim sistemima frontalnih režnjeva, a takav obrazac deficita javlja se kod pacijenata sa frontotemporalnom demencijom (Ashford, klinička opservacija).

MemTrax sada koristi preko 200,000 pojedinaca u četiri zemlje: Francuska (HAPPYneuron, Inc.); Sjedinjene Države (Brain zdravlja Registry, lider u regrutovanju za Alchajmerovu bolest i studije MCI, Holandija (Univerzitet u Wageningenu); i Kina (SJN Biomed LTD). Podaci Upoređivanje MemTraxa i MoCA kod starijih pacijenata iz Holandije pokazuje da MemTrax može procijeniti kognitivne funkcije razlikuju normalne starije od osoba s blagom kognitivna disfunkcija. Nadalje, čini se da MemTrax razlikuje Parkinsonovu/Lewyjevu bolest tjelesna demencija (usporeno vrijeme prepoznavanja) od demencije tipa Alchajmerove bolesti na osnovu vremena prepoznavanja, što potencijalno može doprinijeti većoj dijagnostičkoj točnosti. Objavljena studija slučaja je takođe pokazala da bi se MemTrax mogao koristiti za praćenje efikasnosti za efikasne terapijske intervencije u ranu Alchajmerovu bolest pacijenata sa bolestima.

Potrebne su dodatne studije da bi se utvrdilo:

  1. MemTrax-ova preciznost, posebno u razlikovanju uobičajenih efekata vezanih za starost na kogniciju, uključujući učenje i pamćenje, od longitudinalnih promjena povezanih s ranom AD.
  2. Specifičan odnos MemTrax metrike prema kontinuumu Progresija Alchajmerove bolesti od vrlo ranog blagog kognitivnog oštećenja do umjerene demencije. Kako se MemTrax može često ponavljati, ovaj pristup potencijalno može pružiti kognitivnu osnovu i može ukazivati ​​na klinički značajne promjene tokom vremena.
  3. Da li MemTrax može mjeriti kognitivni pad ispitanika (SCD). Trenutno ne postoje objektivni instrumenti procjene koji bi mogli otkriti ISS. Jedinstvena svojstva MemTrax-a zahtijevaju detaljnu studiju njegove korisnosti za otkrivanje ISS i jedna studija je trenutno u toku u Kini u tom pogledu.
  4. U kojoj mjeri MemTrax test može predvidjeti buduće promjene kod pacijenata s Alchajmerovom bolešću samostalno iu kombinaciji s drugim testovima i biomarkerima.
  5. Korisnost od MemTrax i metrika izvedena iz MemTrax mjera samostalno ili u kombinaciji s drugim testovima i biomarkerima kao što je Alchajmerova bolest dijagnostika bolesti u klinici.

FUTURE DIRECTIONS

Za kliničko i društveno prihvatanje, trebalo bi da postoji analiza „isplativosti“ za određivanje koristi od testa za rano otkrivanje Alchajmerove bolesti i instrumente za rano otkrivanje. Kada treba započeti skrining za Alchajmerovu bolest, važno je pitanje koje zahtijeva buduće razmatranje. Ovo određivanje uvelike ovisi o tome koliko rano prije pojave simptoma može biti otkriven klinički relevantan deficit. Postoje studije koje ukazuju da je prvi uočljive kognitivne promjene povezane s razvojem demencije javljaju se 10 godina prije pojave klinički dijagnosticiranih simptoma. Neurofibrilarne studije na obdukciji prate Alchajmerovu bolest unazad do oko 50 godina, a mogu se čak proširiti i na adolescenciju. Tek treba da se utvrdi da li se ove rane promene mogu prevesti u detektivne markere kognitivna disfunkcija. Naravno, sadašnjim instrumentima nedostaje ovaj nivo osjetljivosti. Pitanje je onda da li buduća, bitno osjetljivija, testovi mogu identificirati mnogo ranije promjene u kognitivnim sposobnostima funkcija povezana s Alchajmerovom bolešću i sa adekvatnom specifičnošću. Sa preciznošću MemTrax-a, posebno sa višestrukim testiranjem koje se često ponavlja tokom dužeg perioda, moglo bi biti moguće po prvi put pratiti memoriju i kognitivne promjene kod osoba u riziku više od jedne decenije prije klinički očitog kognitivnog oštećenja razvija. Podaci o raznim epidemiološkim faktorima (npr. pretilost, hipertenzija, posttraumatski stresni poremećaj, traumatska ozljeda mozga) sugeriraju da su neke osobe već predisponirani na oštećenje pamćenja i/ili razvoj demencije i Alchajmerove bolesti u četrdesetim ili ranije. Ove široko rasprostranjene populacije u rizik pokazuje jasnu potrebu da se identifikuju i odrede najraniji kognitivni markeri rane neurodegeneracije i Alchajmerove bolesti sa odgovarajućim instrumentima za skrining.

PRIZNANJA

Autori zahvaljuju Melissi Zhou na njenoj kritici čitanje članka.

DOPRINOSI AUTORA

XZ je učestvovao u osmišljavanju recenzije i izradio rukopis; JWA je učestvovala u pružanju sadržaja koji se odnosi na MemTrax i reviziji rukopisa.