阿爾茨海默病篩查儀器的進展

結論： 31942517
PMCID： PMC6880670
作者： 10.1002/agm2.12069

抽象

在其基礎上，阿爾茨海默氏病 (AD) 是一種影響神經可塑性的病理過程，會導致特定的情景記憶中斷。這篇綜述將為呼籲篩查阿爾茨海默氏病的早期檢測、評估目前可用的阿爾茨海默氏病檢測認知工具以及專注於 MemTrax 的開發提供理由在線記憶測試，它提供了一種新方法來檢測與阿爾茨海默病相關的癡呆症的早期表現和進展。 MemTrax 評估反映神經可塑性過程對學習、記憶和認知的影響的指標，這些影響受年齡和阿爾茨海默氏病，特別是情景記憶功能，目前無法以足夠的精度進行測量以用於有意義的使用。 MemTrax 的進一步發展將對早期發現阿爾茨海默病並將為早期干預的測試提供支持。

簡介

阿爾茨海默氏病 (AD) 是一種隱匿、進行性和不可逆的神經退行性疾病，目前被認為在完全疾病表現（Braak 階段 V）前約 50 年開始影響大腦。作為領先的癡呆症的原因，佔所有癡呆病例的 60-70%，AD 影響了大約 5.7 個美國人和全世界超過 30 萬人。根據《世界 2018 年阿爾茨海默氏症報告”，有一例新的癡呆症病例全世界每 3 秒就有一名癡呆症患者出現，66% 的癡呆症患者生活在低收入和中等收入國家。

阿爾茨海默病是目前唯一一種在症狀出現後沒有有效方法治愈、逆轉、阻止甚至減緩疾病進展的主要疾病。儘管取得了進展了解阿爾茨海默病的潛在病理生理學, 自 1906 年 Alois Alzheimer 首次報導 AD 以來，這種疾病的治療進展甚微。目前，在測試的數百種藥物中，只有五種藥物獲得了批准美國食品藥品監督管理局用於治療 AD，包括四種膽鹼酯酶抑製劑——四氫氨基吖啶（他克林，由於毒性問題已從市場撤出）、多奈哌齊 (Aricept)、卡巴拉汀 (Exelon) 和加蘭他敏 (Razadyne)——一種 NMDA 受體調節劑（美金剛 [Namenda] ])，以及美金剛和多奈哌齊 (Namzaric) 的組合。這些藥物僅表現出適度的能力來改變阿爾茨海默病對學習的影響、記憶和認知的時間相對較短，但它們對疾病進展沒有顯著影響。由於平均病程為 8-12 年，最後幾年需要全天候護理，2018 年全球癡呆症總成本估計為 1 萬億美元，到 2 年將增加到 2030 萬億美元。這一估計成本是鑑於評估癡呆症患病率和成本的難度，該數字被低估了。例如，Jia 等人估計，中國阿爾茨海默病的成本明顯高於基於 Wang 等人的《2015 年世界阿爾茨海默病報告》中使用的數字。

AD 是連續發展的，從無臨床症狀的臨床前階段開始，並持續到早期階段輕度認知障礙（MCI；或前驅性 AD）影響將新信息存儲到情景記憶中的能力，並逐漸喪失舊記憶，最終導致完全顯現的癡呆症。

早期發現廣告的好處

目前，AD 的明確診斷仍然依賴於死後病理檢查，儘管這種分析可能很複雜。儘管在 AD 生物標誌物方面取得了重大進展，但 AD 的臨床診斷仍然是一個消除其他癡呆原因的過程。據估計，大約 50% 的 AD 患者並不在發達國家一生中被診斷出更多的阿爾茨海默病低收入和中等收入國家的患者很可能未被確診。

作為對抗 AD 的最佳行動方案，強調早期檢測和隨後的早期干預已越來越受到關注。為確定有效的方法做出了重大努力可降低癡呆症和阿爾茨海默病發病率的預防措施. 例如，長期隨訪研究表明，堅持地中海飲食方法來阻止高血壓 (DASH) 干預神經退行性延遲 (MIND) 飲食是有效的。與 AD 發展減少 53% 相關，並且中年的身心活動與癡呆症的大幅下降相關發展與警告，這些類型的研究是難以控制的。

儘管美國預防服務工作組根據 2012 年底前可用的證據不建議對沒有症狀的人群進行癡呆症篩查，但對有症狀和高風險人群進行篩查阿爾茨海默病對於早期發現很重要阿爾茨海默氏病的診斷和診斷，對於讓患者和家庭成員為該病的未來預後做好準備尤為重要。此外，鑑於可能有效的預防措施的新證據以及早期阿爾茨海默病的診斷阿爾茨海默病協會在其 2018 年“阿爾茨海默病數據和事實”的題為“阿爾茨海默病：早期診斷的財務和個人利益”的特別報告中概述了這一點——包括我們認為美國預防服務工作組可能會在不久的將來修改他們的建議，以支持對特定年齡以上沒有 AD 症狀的人進行篩查。

情景記憶是最早的受阿爾茨海默病影響的認知功能阿爾茨海默病的早期檢測因缺乏方便、可重複、可靠、簡短且令人愉快的工具而受到阻礙，該工具可以自動跟踪隨時間推移的進展並且易於管理。非常需要經過驗證並廣泛使用的情景記憶評估工具首頁並在醫生辦公室進行癡呆症和阿爾茨海默病的篩查和早期檢測。儘管使用血液和腦脊液生物標誌物、風險基因的基因檢測以及腦成像（包括 MRI 和正電子發射斷層掃描）進行預測和預測已經取得了進展阿爾茨海默病的早期檢測疾病，這種非認知措施與阿爾茨海默病病理學只有遠距離關係。目前沒有嚴格的生化標記反映與阿爾茨海默氏病的基本方面密切相關的任何大腦變化，特別是與情景記憶的新信息編碼相關的突觸功能喪失. 腦成像反映了突觸喪失，表現為局部代謝喪失或血流減少，或活著患者的突觸標記物減少，但並未充分反映阿爾茨海默病癡呆的實際認知功能障礙。雖然 亞太經合組織 基因型影響AD年齡早發，澱粉樣蛋白生物標誌物僅反映對癡呆的易感性，而 tau 與癡呆具有復雜但非特異性的關係。所有這些措施都難以獲得，成本高昂，並且不能輕易或經常重複。文獻中對這些阿爾茨海默病相關因素的詳細討論很多，感興趣的讀者可以查看其中的一些評論和參考資料。

有三種類型認知評估阿爾茨海默病篩查工具： (1) 由醫療保健提供者管理的工具；（二）自行管理的文書； (2) 線人報告工具。本綜述將簡要總結目前可用的健康提供者管理工具和自我管理篩查工具的狀態，該工具有可能（3）在症狀開始之前檢測早期 AD 相關的認知變化，（1）評估疾病進展。

由健康提供者管理的廣告篩查工具

選購時應注意以下幾點阿爾茨海默病篩查文書或補充文書：

放映活動的目的和設置。例如，對於大規模的全國性阿爾茨海默病篩查計劃，使用易於管理、穩健且有效的儀器將是首選。另一方面，在臨床環境中，區分不同類型癡呆症的準確性和能力將是更可取的。
成本考慮，包括儀器成本和醫療保健提供者培訓和管理時間。
實際考慮，包括儀器對監管機構、臨床醫生、患者的可接受性；易於管理、評分和分數解釋，包括工具的客觀性（即管理測試的技術人員/臨床醫生對測試和分數的影響）；完成所需的時間長度；和環境要求。
儀器特性考慮因素，包括：對年齡、性別、教育、語言和文化的敏感性；心理測量特性，包括動態範圍；準確度和精度; 有效性和可靠性，包括耐用性（最大限度地減少與儀器使用相關的變化，例如來自不同評估者對測試結果的影響）和穩健性（最大限度地減少與不同位置和環境相關的測試結果的可變性）；以及特異性和敏感性。在選擇用於大規模全國阿爾茨海默病篩查活動的儀器時，堅固性和穩健性是特別重要的考慮因素。

阿爾茨海默病篩查的理想儀器將適用於性別、年齡和對提示阿爾茨海默氏症的早期變化臨床症狀明顯表現之前的疾病。此外，這樣的工具應該是語言、教育和文化中立的（或至少是適應性強的），並且能夠在世界範圍內應用，在不同文化中的交叉驗證需求最少。目前還沒有這樣的工具，儘管隨著 MemTrax 內存測試系統，這將在下一節中討論。

臨床醫生在 1930 年代開始開發認知評估工具，多年來已經開發了大量工具。已經發表了關於許多工具的優秀評論——包括迷你精神狀態檢查、蒙特利爾認知評估 (MoCA)、迷你齒輪、記憶障礙 Screen (MIS) 和 Brief Alzheimer Screen (BAS)——可用於健康提供者進行的阿爾茨海默病篩查和早期檢測。 BAS 是最精心開發的篩選測試之一，大約需要 3 分鐘。這些工具中的每一個都測量獨特但經常重疊的認知功能集。眾所周知，每項測試都有其獨特的特點和實用性，並且通常使用多種儀器的組合在臨床環境中進行完整的評估。值得注意的是，這些樂器中的大多數最初是在西方文化背景下用英語開發的，因此需要熟悉這兩種語言。值得注意的例外包括記憶力和執行篩選 (MES)，它是用中文開發的，以及記憶改變測試，它是用西班牙語開發的。

枱燈 1 列出了適用於不同環境下的阿爾茨海默氏病篩查的經過驗證的儀器，並由 De Roeck 等人根據對隊列研究的系統回顧推薦。對於全人群篩查，建議使用 MIS 作為較短的篩查工具（<5 分鐘），而將 MoCA 作為較長的篩查工具（>10 分鐘）。這兩個測試最初都是用英文開發的，MoCA 有很多版本和翻譯，因此需要考慮版本之間的差異。在記憶診所設置中，除了 MIS 和 MoCA 之外，還建議使用 MES 以更好地區分阿爾茨海默病型癡呆和額顳型癡呆。這是重要的是要注意篩選測試的結果不是診斷，而是臨床醫生正確檢測和治療 AD 的重要的第一步。表 1. De Roeck 等人推薦的阿爾茨海默病 (AD) 篩查的推薦篩查儀器

	持續時間（分鐘）	記憶體應用	語言	方向	執行功能	實踐	視覺空間能力	注意	適合	AD的特異性	對 AD 的敏感性
管理信息系統	4	Y							基於人口的屏幕	企業排放佔全球 97%	企業排放佔全球 86%
診所資訊	企業排放佔全球 97%	NR
民政部	10-15	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	基於人口的屏幕	企業排放佔全球 82%	企業排放佔全球 97%
診所資訊	企業排放佔全球 91%	企業排放佔全球 93%
MES系統	7	Y			Y				診所資訊	企業排放佔全球 99%	企業排放佔全球 99%

AD，阿爾茨海默病； MES、記憶和執行篩選； MIS，記憶障礙屏幕； MoCA，蒙特利爾認知評估； NR，未報告； Y，測量的指示功能。

隨著意識到阿爾茨海默氏病在很長一段時間內連續發展，可能可以追溯到完全發作性癡呆表現之前的五個十年，一種可以在全球範圍內縱向和在不同環境（家庭與醫療中心）中重複測量情景記憶和其他認知功能（例如注意力、執行力和反應速度）的儀器，需求量很大。

可自行管理的廣告篩選工具的現狀

準確測量阿爾茨海默病從臨床前階段到進展為輕度癡呆對於早期識別阿爾茨海默病是必要的, 但尚未確定用於此目的的強大工具。由於阿爾茨海默病主要是一種神經可塑性障礙，因此中樞問題變成了確定一種或多種可以準確探測阿爾茨海默氏病的儀器阿爾茨海默病各個階段的具體變化。同樣重要的是，能夠使用對人群普遍但隨著時間的推移對個人而言獨特的指標來衡量這些變化，以檢測阿爾茨海默氏病與正常衰老後遺症之間的相互作用，並評估受試者在早期衰老連續體中的位置認知能力下降與正常衰老相關的阿爾茨海默氏病。這樣的一個或多個工具將更恰當地確保足夠的註冊、協議遵守和保留可能受益於治療干預的受試者，並使治療的設計和有效性的評估成為可能。

對幾種認知理論和記憶評估方法的審查確定了連續識別任務 (CRT) 作為一種範式，具有合適的理論基礎來開發早期阿爾茨海默病測量儀器。 CRT 已廣泛應用於學術環境研究情景記憶. 使用在線計算機化 CRT，可以在任何時間間隔測量情景記憶，每天多次。這樣的 CRT 可以足夠精確地測量與早期相關的細微變化阿爾茨海默病並將這些改變與其他神經系統損傷和常見疾病區分開來與年齡相關的變化。為此開發的 MemTrax 內存測試就是這樣一種在線 CRT，自 2005 年以來就可以在萬維網上使用（www.memtrax.com). MemTrax 具有很強的面部和構造有效性。選擇圖片作為刺激物，是為了盡量減少語言、教育和文化的影響，以便於在世界不同國家適應，這已被證明是在中國實施中文版的情況（www.memtrax. cn和微信mini的開發適應用戶習慣的程序版本在中國）。

MemTrax 內存測試呈現向受試者提供 50 個刺激（圖片），指示受試者註意每個刺激，並通過盡可能快地產生的單一反應檢測每個刺激的重複。一個 MemTrax 測試持續不到 2.5 分鐘並測量記憶的準確性學習項目的數量（表示為正確百分比 [PCT]）和識別時間（正確反應的平均反應時間 [RGT]）。 MemTrax PCT 測量反映了在支持情景記憶的編碼、存儲和檢索階段發生的神經生理學事件。 MemTrax RGT 措施反映大腦視覺系統和視覺識別網絡識別複雜重複刺激的效率，以及執行和其他認知功能和運動速度。大腦有幾個步驟來處理視覺信息並將其存儲在分佈式神經元網絡中。識別速度反映了大腦網絡需要多少時間來匹配最近出現的刺激並執行響應。早期阿爾茨海默氏病的根本缺陷是網絡編碼的建立失敗，因此信息逐漸無法充分存儲，無法準確或有效地識別信息。

此外，MemTrax 還檢查抑制。指示受試者僅在存在重複刺激/信號時才在測試期間做出反應。正確的拒絕是當對像對第一次顯示的圖片沒有反應時。因此，受試者必須抑制對新圖片做出反應的衝動，這在顯示兩個或三個連續重複圖片之後尤其具有挑戰性。因此，假陽性反應表明額葉抑制系統存在缺陷，這種缺陷模式出現在額顳葉癡呆患者中（Ashford，臨床觀察）。

MemTrax 現在已被四個國家超過 200,000 人使用：法國 (HAPPYneuron, Inc.)；美國（腦健康 Registry，荷蘭阿爾茨海默病和 MCI 研究招募的領導者（瓦赫寧根大學）；和中國（SJN Biomed LTD）。數據將荷蘭老年患者的 MemTrax 與 MoCA 進行比較表明，MemTrax 可以評估認知功能，區分正常老年人和輕度患者認知功能障礙。此外，MemTrax 似乎可以區分帕金森/Lewy 身體癡呆（識別時間變慢）來自基於識別時間的阿爾茨海默病型癡呆，這可能有助於提高診斷準確性。一項已發表的案例研究還表明，MemTrax 可用於追踪有效治療干預的療效早期阿爾茨海默氏症疾病患者。

需要進一步研究來確定：

MemTrax 的精確度，特別是在區分常見的與年齡相關的認知影響方面，包括學習和記憶，來自與早期 AD 相關的縱向變化。
MemTrax 指標與連續統一體的具體關係阿爾茨海默病進展從非常早期的輕度認知障礙到中度癡呆。由於 MemTrax 可以頻繁重複，這種方法可以潛在地提供認知基線，並可以指示隨時間推移的臨床相關變化。
MemTrax 是否可以測量受試者認知能力下降 (SCD)。目前，沒有可以檢測 SCD 的客觀評估工具。 MemTrax 的獨特特性需要對其用於檢測 SCD 的效用進行深入研究，目前中國正在進行一項這方面的研究。
程度 MemTrax測試可以單獨預測阿爾茨海默病患者的未來變化，並結合其他測試和生物標誌物。
的效用 MemTrax 和源自 MemTrax 的指標單獨測量或與其他測試和生物標誌物結合使用，如阿爾茨海默氏症疾病診斷在診所。

未來發展方向

為了獲得臨床和社會認可，應該進行“成本價值”分析以確定早期阿爾茨海默病檢測和早期檢測儀器的測試效益。何時開始阿爾茨海默病篩查是一個需要未來考慮的重要問題。這種確定很大程度上取決於在症狀出現之前多早可以檢測到臨床相關的缺陷。有研究表明，首先與癡呆症發展相關的可檢測認知變化發生在臨床可診斷症狀出現前 10 年。屍檢時的神經原纖維研究將阿爾茨海默病追溯到大約 50 年前，甚至可能延續到青春期。尚未確定這些早期變化是否可以轉化為可檢測的標記物認知功能障礙. 當然，目前的儀器缺乏這種靈敏度。那麼問題是未來是否會更加敏感，測試可以識別更早的認知變化與阿爾茨海默氏病相關的功能並具有足夠的特異性。憑藉 MemTrax 的精確性，尤其是在長時間內頻繁重複多次測試的情況下，首次跟踪記憶和在出現臨床明顯的認知障礙之前十年內處於危險中的個體的認知變化發展。各種流行病學因素（例如，肥胖、高血壓、創傷後應激障礙、創傷性腦損傷）的數據表明，一些人已經易患記憶障礙和/或發展為癡呆症和阿爾茨海默病四十多歲或更早。這些分佈廣泛的人群位於風險表明明確需要識別和確定早期神經變性和阿爾茨海默氏病的最早認知標誌物用合適的篩選儀器。

致謝

作者感謝 Melissa Zhou 的批評閱讀文章.

作者的貢獻

XZ參與構思審稿並起草稿件； JWA 參與了提供與 MemTrax 相關的內容和修改手稿。