阿尔茨海默病筛查仪器的进展
- 结论： 31942517
- PMCID： PMC6880670
- 作者： 10.1002/agm2.12069
抽象
在其基础上， 阿尔茨海默氏症 (AD) 是一种影响神经可塑性的病理过程，会导致特定的情景记忆中断。 这篇综述将为呼吁筛查阿尔茨海默氏病的早期检测、评估目前可用的阿尔茨海默氏病检测认知工具以及专注于 MemTrax 的开发提供理由 在线记忆测试，它提供了一种新方法来检测与阿尔茨海默病相关的痴呆症的早期表现和进展。 MemTrax 评估反映神经可塑性过程对学习、记忆和认知的影响的指标，这些影响受年龄和 阿尔茨海默氏症，特别是情景记忆功能，目前无法以足够的精度进行测量以用于有意义的使用。 MemTrax 的进一步发展将对 早期发现阿尔茨海默病 并将为早期干预的测试提供支持。
引言
阿尔茨海默氏症 (AD) 是一种隐匿、进行性和不可逆的神经退行性疾病，目前被认为在完全疾病表现（Braak 阶段 V）前约 50 年开始影响大脑。 作为领先的 痴呆症的病因，占所有痴呆病例的 60-70%，AD 影响了大约 5.7 个美国人和全世界超过 30 万人。 根据《世界 2018 年阿尔茨海默氏症报告”，有一例新的痴呆症病例 全世界每 3 秒就有一名痴呆症患者出现，66% 的痴呆症患者生活在低收入和中等收入国家。
阿尔茨海默病是目前唯一一种在症状出现后没有有效方法治愈、逆转、阻止甚至减缓疾病进展的主要疾病。 尽管取得了进展 了解阿尔茨海默病的潜在病理生理学, 自 1906 年 Alois Alzheimer 首次报道 AD 以来，这种疾病的治疗进展甚微。目前，在测试的数百种药物中，只有五种药物获得了批准 美国食品和药物管理局 用于治疗 AD，包括四种胆碱酯酶抑制剂——四氢氨基吖啶（他克林，由于毒性问题已从市场撤出）、多奈哌齐 (Aricept)、卡巴拉汀 (Exelon) 和加兰他敏 (Razadyne)——一种 NMDA 受体调节剂（美金刚 [Namenda] ])，以及美金刚和多奈哌齐 (Namzaric) 的组合。 这些药物仅表现出适度的能力来改变 阿尔茨海默病对学习的影响、记忆和认知的时间相对较短，但它们对疾病进展没有显着影响。 由于平均病程为 8-12 年，最后几年需要全天候护理，2018 年全球痴呆症总成本估计为 1 万亿美元，到 2 年将增加到 2030 万亿美元。这一估计成本是鉴于评估痴呆症患病率和成本的难度，该数字被低估了。 例如，Jia 等人估计，中国阿尔茨海默病的成本明显高于基于 Wang 等人的《2015 年世界阿尔茨海默病报告》中使用的数字。
AD 是连续发展的，从无临床症状的临床前阶段开始，并持续到早期阶段 轻度认知障碍 （MCI；或前驱性 AD）影响将新信息存储到情景记忆中的能力，并逐渐丧失旧记忆，最终导致完全显现的痴呆症。
早期发现广告的好处
目前，AD 的明确诊断仍然依赖于死后病理检查，尽管这种分析可能很复杂。 尽管在 AD 生物标志物方面取得了重大进展，但 AD 的临床诊断仍然是一个消除其他痴呆原因的过程。 据估计，大约 50% 的 AD 患者并不 在发达国家一生中被诊断出更多的阿尔茨海默病 低收入和中等收入国家的患者很可能未被确诊。
作为对抗 AD 的最佳行动方案，强调早期检测和随后的早期干预已越来越受到关注。 为确定有效的方法做出了重大努力 可降低痴呆症和阿尔茨海默病发病率的预防措施. 例如，长期随访研究表明，坚持地中海饮食方法来阻止高血压 (DASH) 干预神经退行性延迟 (MIND) 饮食是有效的。 与 AD 发展减少 53% 相关，并且中年的身心活动与痴呆症的大幅下降相关 发展与警告，这些类型的研究是难以控制的。
尽管美国预防服务工作组根据 2012 年底前可用的证据不建议对没有症状的人群进行痴呆症筛查，但对有症状和高风险人群进行筛查 阿尔茨海默病对于早期发现很重要 阿尔茨海默氏病的诊断和诊断，对于让患者和家庭成员为该病的未来预后做好准备尤为重要。 此外，鉴于可能有效的预防措施的新证据以及早期 阿尔茨海默病的诊断 阿尔茨海默病协会在其 2018 年“阿尔茨海默病数据和事实”的题为“阿尔茨海默病：早期诊断的财务和个人利益”的特别报告中概述了这一点——包括我们认为美国预防服务工作组可能会在不久的将来修改他们的建议，以支持对特定年龄以上没有 AD 症状的人进行筛查。
情景记忆是最早的 受阿尔茨海默病影响的认知功能 阿尔茨海默病的早期检测因缺乏方便、可重复、可靠、简短且令人愉快的工具而受到阻碍，该工具可以自动跟踪随时间推移的进展并且易于管理。 非常需要经过验证并广泛使用的情景记忆评估工具 主页 并在医生办公室进行痴呆症和阿尔茨海默病的筛查和早期检测。 尽管使用血液和脑脊液生物标志物、风险基因的基因检测以及脑成像（包括 MRI 和正电子发射断层扫描）进行预测和预测已经取得了进展 阿尔茨海默病的早期检测 疾病，这种非认知措施与阿尔茨海默病病理学只有远距离关系。 目前没有严格的生化标记反映与阿尔茨海默氏病的基本方面密切相关的任何大脑变化，特别是 与情景记忆的新信息编码相关的突触功能丧失. 脑成像 反映了突触丧失，表现为局部代谢丧失或血流减少，或活着患者的突触标记物减少，但并未充分反映阿尔茨海默病痴呆的实际认知功能障碍。 虽然 APOE 基因型影响AD年龄 早发，淀粉样蛋白生物标志物仅反映对痴呆的易感性，而 tau 与痴呆具有复杂但非特异性的关系。 所有这些措施都难以获得，成本高昂，并且不能轻易或经常重复。 文献中对这些阿尔茨海默病相关因素的详细讨论很多，感兴趣的读者可以查看其中的一些评论和参考资料。
有三种类型 认知评估 阿尔茨海默病筛查工具： (1) 由医疗保健提供者管理的工具； （二）自行管理的文书； (2) 线人报告工具。 本综述将简要总结目前可用的健康提供者管理工具和自我管理筛查工具的状态，该工具有可能（3）在症状开始之前检测早期 AD 相关的认知变化，（1）评估疾病进展。
由健康提供者管理的广告筛查工具
选购时应注意以下几点 阿尔茨海默病筛查 文书或补充文书：
- 放映活动的目的和设置。 例如，对于大规模的全国性阿尔茨海默病筛查计划，使用易于管理、稳健且有效的仪器将是首选。 另一方面，在临床环境中，区分不同类型痴呆的准确性和能力将是更可取的。
- 成本考虑，包括仪器成本和医疗保健提供者培训和管理时间。
- 实际考虑，包括仪器对监管机构、临床医生、患者的可接受性； 易于管理、评分和分数解释，包括工具的客观性（即管理测试的技术人员/临床医生对测试和分数的影响）； 完成所需的时间长度； 和环境要求。
- 仪器属性考虑因素，包括：对年龄、性别、教育、语言和文化的敏感性； 心理测量特性，包括动态范围； 准确度和精度; 有效性和可靠性，包括耐用性（最大限度地减少与仪器使用相关的变化，例如来自不同评估者对测试结果的影响）和稳健性（最大限度地减少与不同地点和环境相关的测试结果的可变性）； 以及特异性和敏感性。 在选择用于大规模全国阿尔茨海默病筛查活动的仪器时，坚固性和稳健性是特别重要的考虑因素。
阿尔茨海默病筛查的理想仪器将适用于性别、年龄和对 提示阿尔茨海默氏症的早期变化 临床症状明显表现之前的疾病。 此外，这样的工具应该是语言、教育和文化中立的（或至少是适应性强的），并且能够在世界范围内应用，在不同文化中的交叉验证需求最少。 目前还没有这样的工具，尽管随着 MemTrax 内存测试 系统，这将在下一节中讨论。
临床医生在 1930 年代开始开发认知评估工具，多年来已经开发了大量工具。 已经发表了关于许多工具的优秀评论——包括迷你精神状态检查、蒙特利尔认知评估 (MoCA)、迷你齿轮、 记忆障碍 Screen (MIS) 和 Brief Alzheimer Screen (BAS)——可用于健康提供者进行的阿尔茨海默病筛查和早期检测。 BAS 是最精心开发的筛选测试之一，大约需要 3 分钟。 这些工具中的每一个都测量独特但经常重叠的认知功能集。 众所周知，每项测试都有其独特的特点和实用性，并且通常使用多种仪器的组合在临床环境中进行完整的评估。 值得注意的是，这些乐器中的大多数最初是在西方文化背景下用英语开发的，因此需要熟悉这两种语言。 值得注意的例外包括 记忆力和执行筛选 (MES)，它是用中文开发的，以及记忆改变测试，它是用西班牙语开发的。
表 1 列出了适用于不同环境下的阿尔茨海默氏病筛查的经过验证的仪器，并由 De Roeck 等人根据对队列研究的系统回顾推荐。 对于全人群筛查，建议使用 MIS 作为较短的筛查工具（<5 分钟），而将 MoCA 作为较长的筛查工具（>10 分钟）。 这两个测试最初都是用英文开发的，MoCA 有很多版本和翻译，因此需要考虑版本之间的差异。 在记忆诊所设置中，除了 MIS 和 MoCA 之外，还建议使用 MES 以更好地区分 阿尔茨海默病型痴呆 和额颞型痴呆。 这是 重要的是要注意筛选测试的结果 不是诊断，而是临床医生正确检测和治疗 AD 的重要的第一步。 表 1. De Roeck 等人推荐的阿尔茨海默病 (AD) 筛查的推荐筛查仪器
| 持续时间（分钟） | 内存 | 语言 | 方向 | 执行功能 | 实践 | 视觉空间能力 | 注意 | 适合 | AD的特异性 | 对 AD 的敏感性 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 管理信息系统 | 4 | Y | 基于人口的屏幕 | 97% | 86% | ||||||
| 诊所 | 97% | NR | |||||||||
| 民政部 | 10-15 | Y | Y | Y | Y | Y | Y | Y | 基于人口的屏幕 | 82% | 97% |
| 诊所 | 91% | 93% | |||||||||
| MES系统 | 7 | Y | Y | 诊所 | 99% | 99% |
- AD，阿尔茨海默病； MES、记忆和执行筛选； MIS，记忆障碍屏幕； MoCA，蒙特利尔认知评估； NR，未报告； Y，测量的指示功能。
随着意识到 阿尔茨海默氏病在很长一段时间内连续发展，可能可以追溯到完全发作性痴呆表现之前的五个十年，一种可以在全球范围内纵向和在不同环境（家庭与医疗中心）中重复测量情景记忆和其他认知功能（例如注意力、执行力和反应速度）的仪器，需求量很大。
可自行管理的广告筛选工具的现状
准确测量 阿尔茨海默病从临床前阶段到进展为轻度痴呆对于早期识别阿尔茨海默病是必要的, 但尚未确定用于此目的的强大工具。 由于阿尔茨海默病主要是一种神经可塑性障碍，因此中枢 问题变成了确定一种或多种可以准确探测阿尔茨海默氏病的仪器 阿尔茨海默病各个阶段的具体变化。 同样重要的是，能够使用对人群普遍但随着时间的推移对个人而言独特的指标来衡量这些变化，以检测阿尔茨海默氏病与正常衰老后遗症之间的相互作用，并评估受试者在早期衰老连续体中的位置 认知能力下降 与正常衰老相关的阿尔茨海默氏病。 这样的一个或多个工具将更恰当地确保足够的注册、协议遵守和保留可能受益于治疗干预的受试者，并使治疗的设计和有效性的评估成为可能。
对几种认知理论和记忆评估方法的审查确定了连续识别任务 (CRT) 作为一种范式，具有合适的理论基础来开发 早期阿尔茨海默病 测量仪器。 CRT 已广泛应用于学术环境 研究情景记忆. 使用在线计算机化 CRT，可以在任何时间间隔测量情景记忆，每天多次。 这样的 CRT 可以足够精确地测量与早期相关的细微变化 阿尔茨海默病并将这些改变与其他神经系统损伤和常见疾病区分开来 与年龄相关的变化。 为此开发的 MemTrax 内存测试就是这样一种在线 CRT，自 2005 年以来就可以在万维网上使用（www.memtrax.com). MemTrax 具有很强的面部和构造有效性。 选择图片作为刺激物，是为了尽量减少语言、教育和文化的影响，以便于在世界不同国家适应，这已被证明是在中国实施中文版的情况（www.memtrax. cn和微信mini的开发 适应用户习惯的程序版本 在中国）。
MemTrax 内存测试呈现 向受试者提供 50 个刺激（图片），指示受试者注意每个刺激，并通过尽可能快地产生的单一反应检测每个刺激的重复。 一个 MemTrax 测试持续不到 2.5 分钟并测量记忆的准确性 学习项目的数量（表示为正确百分比 [PCT]）和识别时间（正确反应的平均反应时间 [RGT]）。 MemTrax PCT 测量反映了在支持情景记忆的编码、存储和检索阶段发生的神经生理学事件。 MemTrax RGT 措施反映大脑视觉系统和视觉识别网络识别复杂重复刺激的效率，以及执行和其他认知功能和运动速度。 大脑有几个步骤来处理视觉信息并将其存储在分布式神经元网络中。 识别速度反映了大脑网络需要多少时间来匹配最近出现的刺激并执行响应。 早期阿尔茨海默氏病的根本缺陷是网络编码的建立失败，因此信息逐渐无法充分存储，无法准确或有效地识别信息。
此外，MemTrax 还检查抑制。 指示受试者仅在存在重复刺激/信号时才在测试期间做出反应。 正确的拒绝是当对象对第一次显示的图片没有反应时。 因此，受试者必须抑制对新图片做出反应的冲动，这在显示两个或三个连续重复图片之后尤其具有挑战性。 因此，假阳性反应表明额叶抑制系统存在缺陷，这种缺陷模式出现在额颞叶痴呆患者中（Ashford，临床观察）。
MemTrax 现在已被四个国家超过 200,000 人使用：法国 (HAPPYneuron, Inc.)； 美国（脑健康 Registry，荷兰阿尔茨海默病和 MCI 研究招募的领导者（瓦赫宁根大学）； 和中国（SJN Biomed LTD）。 数据 将荷兰老年患者的 MemTrax 与 MoCA 进行比较表明，MemTrax 可以评估认知功能，区分正常老年人和轻度患者 认知功能障碍。 此外，MemTrax 似乎可以区分帕金森/Lewy 身体痴呆 （识别时间变慢）来自基于识别时间的阿尔茨海默病型痴呆，这可能有助于提高诊断准确性。 一项已发表的案例研究还表明，MemTrax 可用于追踪有效治疗干预的疗效 早期阿尔茨海默氏症 疾病患者。
需要进一步研究来确定：
- MemTrax 的精确度，特别是在区分常见的与年龄相关的认知影响方面，包括 学习和记忆，来自与早期 AD 相关的纵向变化。
- MemTrax 指标与连续统一体的具体关系 阿尔茨海默病进展 从非常早期的轻度认知障碍到中度痴呆。 由于 MemTrax 可以频繁重复，这种方法可以潜在地提供认知基线，并可以指示随时间推移的临床相关变化。
- MemTrax 是否可以测量受试者认知能力下降 (SCD)。 目前，没有可以检测 SCD 的客观评估工具。 MemTrax 的独特特性需要对其用于检测 SCD 的效用进行深入研究，目前中国正在进行一项这方面的研究。
- 程度 MemTrax 测试 可以单独预测阿尔茨海默病患者的未来变化，并结合其他测试和生物标志物。
- 的效用 MemTrax 和源自 MemTrax 的指标单独测量或与其他测试和生物标志物结合使用，如阿尔茨海默氏症 疾病诊断在诊所。
未来发展方向
为了获得临床和社会认可，应该进行“成本价值”分析以确定早期阿尔茨海默病检测和早期检测仪器的测试效益。 何时开始阿尔茨海默病筛查是一个需要未来考虑的重要问题。 这种确定很大程度上取决于在症状出现之前多早可以检测到临床相关的缺陷。 有研究表明，首先 与痴呆症发展相关的可检测认知变化 发生在临床可诊断症状出现前 10 年。 尸检时的神经原纤维研究将阿尔茨海默病追溯到大约 50 年前，甚至可能延续到青春期。 尚未确定这些早期变化是否可以转化为可检测的标记物 认知功能障碍. 当然，目前的仪器缺乏这种灵敏度。 那么问题是未来是否会更加敏感， 测试可以识别更早的认知变化 与阿尔茨海默氏病相关的功能并具有足够的特异性。 凭借 MemTrax 的精确性，尤其是在长时间内频繁重复多次测试的情况下，首次跟踪记忆和 在出现临床明显的认知障碍之前十年内处于危险中的个体的认知变化 发展。 各种流行病学因素（例如，肥胖、高血压、创伤后应激障碍、创伤性脑损伤）的数据表明，一些人已经 易患记忆障碍和/或发展为痴呆症和阿尔茨海默病 四十多岁或更早。 这些分布广泛的人群位于 风险表明明确需要识别和确定早期神经变性和阿尔茨海默氏病的最早认知标志物 用合适的筛选仪器。
致谢
作者感谢 Melissa Zhou 的批评 阅读文章.
作者的贡献
XZ参与构思审稿并起草稿件； JWA 参与了提供与 MemTrax 相关的内容和修改手稿。