MemTrax 和机器学习建模在轻度认知障碍分类中的效用

研究文章

作者：Bergeron, Michael F. | Landset，萨拉 | 周贤波 | 丁涛 | Khoshgoftaar, Taghi M. | 赵峰 | 杜波 | 陈新杰 | 王轩 | 钟连美 | 刘晓磊| 阿什福德，J.韦森

DOI：10.3233/JAD-191340

期刊：期刊阿尔茨海默症，第一卷 77，没有。 4，pp.1545-1558，2020

抽象

背景：

广泛的发病率和流行率阿尔茨海默氏病和轻度认知障碍 (MCI) 促使人们紧急呼吁进行研究以验证早期检测认知筛查和评估。

目的：

我们的主要研究目的是确定选定的 MemTrax 性能指标以及相关的人口统计和健康状况特征是否可以有效地用于通过机器学习开发的预测模型，以对认知健康（正常与 MCI）进行分类，如蒙特利尔认知评估（民政部）。

方法：

我们对从两个国家招募的 259 名神经病学、记忆诊所和内科成年患者进行了横断面研究。中国的医院. 每位患者均获得中文 MoCA 并自行管理 MemTrax 在线情景连续识别在线记忆测试在同一天。使用具有 10 倍交叉验证的机器学习构建预测分类模型，并使用接收器操作特征曲线下面积 (AUC) 测量模型性能。使用两个 MemTrax 性能指标（正确百分比、响应时间）以及八种常见的人口统计和个人历史特征来构建模型。

结果：

比较 MoCA 分数和阈值的选定组合的学习器，朴素贝叶斯通常是表现最好的学习器，总体分类性能为 0.9093。此外，在排名前三的学习者中，与使用所有 0.9119 个常见特征 (10) 相比，仅使用排名靠前的四个特征 (0.8999) 的基于 MemTrax 的分类性能总体上要优越。

总结

MemTrax 性能可以有效地用于机器学习分类预测模型用于检测早期认知障碍的筛查应用.

引言

公认的（尽管诊断不足）广泛的发病率和流行率以及平行升级的医疗、社会和公众健康阿尔茨海默病 (AD) 和轻度认知障碍 (MCI) 的成本和负担对所有利益相关者来说都越来越紧张 [1, 2]。这种令人痛心和蓬勃发展的情况促使人们紧急呼吁进行研究以验证早期检测认知筛查和评估工具，用于不同地区和人群的老年患者在个人和临床环境中的常规实用性 [3]。这些仪器还必须提供将信息结果无缝转换为电子健康记录的功能。这些好处将通过告知患者并协助医生更早地识别重大变化来实现，从而能够更迅速和及时地分层、实施和跟踪适当的个性化和更具成本效益的治疗和患者护理。认知能力下降 [3, 4]。

计算机化的 MemTrax 工具（https://memtrax.com) 是一种简单而简短的连续识别评估，可以在线自行管理，以测量具有挑战性的定时情景记忆性能，其中用户对重复图像而不是初始演示做出反应 [5, 6]。最近的研究和由此产生的实际意义开始逐步并共同证明 MemTrax 在早期 AD 和 MCI 筛查中的临床疗效 [5–7]。然而，临床效用与现有的直接比较认知健康评估和常规标准有必要为专业观点提供信息，并证实 MemTrax 在早期检测和诊断支持中的实用性。范德胡克等人。 [8] 将选定的 MemTrax 绩效指标（反应速度和正确百分比）与蒙特利尔确定的认知状态进行了比较认知评估（民政部）。然而，这项研究仅限于将这些绩效指标与认知状态的表征（由 MoCA 确定）相关联，并定义相对范围和截止值。因此，为了扩大这项调查并提高分类性能和功效，我们的主要研究问题是：

个人选择的 MemTrax 绩效指标以及相关的人口统计和健康状况轮廓在用机器学习开发的预测模型中有效地利用特征来对认知健康进行二分法分类（正常与 MCI），正如一个人的 MoCA 分数所示？

其次，我们想知道：

包括相同的功能，基于 MemTrax 性能的机器学习模型能否有效地应用于患者，以预测由独立临床诊断确定的选定认知障碍类别中的严重程度（轻度与重度）？

人工智能和机器学习在筛查/检测中的出现和不断发展的实际应用已经展示了明显的实际优势，预测模型有效地指导临床医生对认知/大脑健康和患者管理进行具有挑战性的评估。在我们的研究中，我们在 MCI 分类建模和认知障碍严重程度鉴别方面选择了类似的方法，这已通过代表中国两家医院选定的自愿住院患者和门诊患者的三个数据集的临床诊断得到证实。使用机器学习预测建模，我们从各种数据集/学习器组合中识别出表现最好的学习器，并对这些特征进行排序，以指导我们定义最临床实用的模型应用程序。

我们的假设是，经过验证的基于 MemTrax 的模型可用于根据 MoCA 总分阈值标准对认知健康进行二分法（正常或 MCI）分类，并且类似的 MemTrax 预测模型可有效用于区分选定类别的严重程度临床诊断认知障碍. 展示预期结果将有助于支持 MemTrax 作为认知衰退和认知障碍分类的早期检测筛查的功效。与行业声称的标准进行有利的比较，再加上更容易和更快速的实用性，将有助于临床医生采用这种简单、可靠且易于使用的工具作为检测早期（包括前驱）阶段认知缺陷的初始筛选。因此，这种方法和实用性可以促进更及时和更好分层的患者护理和干预。这些具有前瞻性的见解和改进的指标和模型也可能有助于减轻或阻止痴呆症的进展，包括 AD 和 AD 相关的痴呆症 (ADRD)。

材料和方法

研究人口

2018 年 2019 月至 5 年 21 月，对从中国两家医院招募的患者进行了横断面研究。 MemTrax [XNUMX] 对 XNUMX 岁及以上个人的管理以及这些数据的收集和分析得到审查和批准，并根据道德标准进行管理以人为本斯坦福大学主题保护委员会。 MemTrax 和该总体研究的所有其他测试均根据 1975 年的赫尔辛基宣言进行，并经中国云南昆明的昆明医科大学第一附属医院机构审查委员会批准。每个用户都被提供了一个知情同意阅读/审查表格，然后自愿同意参与。

参与者是从燕化医院神经科诊所的门诊病人（YH 子数据集）和昆明医学院第一附属医院记忆门诊中国北京的大学（XL 子数据集）。参与者还从昆明医科大学第一附属医院的神经内科（XL 子数据集）和内科（KM 子数据集）住院患者中招募。纳入标准包括 1) 至少 21 岁的男性和女性，2) 会说中文（普通话）的能力，以及 3) 理解口头和书面说明的能力。排除标准是视力和运动障碍妨碍参与者完成 MemTrax 测试，以及无法理解具体的测试说明。

中文版 MemTrax

在线 MemTrax 测试平台已翻译译成中文（网址：https://www.memtrax.com.cn）并进一步适应通过微信（深圳腾讯计算机系统有限公司，中国广东深圳）进行自我管理。数据存储在位于中国的云服务器（阿里云）上，由 SJN Biomed LTD（中国云南昆明）从阿里巴巴（阿里巴巴科技有限公司，中国浙江杭州）获得许可。关于 MemTrax 的具体细节和此处使用的测试有效性标准已在之前进行了描述 [6]。该测试是免费提供给患者的。

学习程序

对于住院和门诊患者，一般纸质问卷收集人口统计和个人信息，如年龄、性别、受教育年限、职业、独居或与家人一起，病史由研究小组的一名成员管理。完成问卷后，进行 MoCA [12] 和 MemTrax 测试（首先进行 MoCA），测试之间的间隔不超过 20 分钟。 MemTrax 正确百分比 (MTx-% C)、平均响应时间 (MTx-RT) 以及测试的日期和时间由研究团队的一名成员为每位测试的参与者记录在纸上。完成的问卷和 MoCA 的结果由管理测试的研究人员上传到 Excel 电子表格中，并在保存 Excel 文件以供分析之前由同事验证。

MemTrax 测试

MemTrax 在线测试包括以特定伪随机顺序显示的 50 张图像（25 张独特图像和 25 张重复图像；5 组常见场景或对象的 5 张图像）。参与者将（根据说明）触摸屏幕上的“开始”按钮以开始测试并开始查看图像系列，并在出现重复图片时尽快再次触摸屏幕上的图像。每个图像出现 3 秒或直到屏幕上的图像被触摸，这促使立即呈现下一张图片。使用本地设备的内部时钟，每个图像的 MTx-RT 由从图像呈现到参与者触摸屏幕以响应指示将图像识别为已经显示的图像所经过的时间确定在测试期间。对每张图像都记录了 MTx-RT，记录了整整 3 秒，表示没有响应。计算 MTx-% C 以指示用户正确响应的重复和初始图像的百分比（真阳性 + 真阴性除以 50）。 MemTrax 管理和实施、数据缩减、无效或“无响应”数据以及主要数据分析的其他细节在其他地方进行了描述 [6]。

详细解释了 MemTrax 测试，并向医院环境中的参与者提供了实践测试（具有测试中用于记录结果的图像以外的独特图像）。 YH 和 KM 子数据集的参与者在加载了微信应用程序的智能手机上进行了 MemTrax 测试；而有限数量的 XL 子数据集患者使用 iPad，其余患者使用智能手机。所有参与者都接受了 MemTrax 测试，研究人员在不引人注意的情况下进行观察。

蒙特利尔认知评估

北京版的中文 MoCA (MoCA-BC) [13] 由训练有素的研究人员根据官方测试说明进行管理和评分。适当地，MoCA-BC 已被证明是可靠的认知测验对中国老年人的所有教育水平进行筛查 [14]。根据各个参与者的认知能力，每项测试大约需要 10 到 30 分钟。

MoCA 分类建模

共有 29 个可用功能，包括两个 MemTrax 测试性能指标和 27 个与人口统计和健康相关的特征每个参与者的信息。每个患者的 MoCA 综合测试分数被用作认知筛选 “基准”来训练我们的预测模型。因此，由于 MoCA 用于创建类标签，我们不能将总得分（或任何 MoCA 子集得分）用作独立特征。我们进行了初步实验，我们分别对原始的三个医院/诊所子数据集进行建模（对 MoCA 定义的认知健康进行分类），然后使用所有特征进行组合。然而，在代表三个子数据集的四个诊所中，并未收集到所有相同的数据元素；因此，我们在组合数据集中的许多特征（使用所有特征时）具有很高的缺失值发生率。然后，我们使用仅使用共同特征的组合数据集构建模型，从而提高分类性能。这可能是由于通过组合三个患者子数据集来处理更多实例，并且没有具有过度流行的缺失值的特征（组合数据集中只有一个特征，工作类型，有任何缺失值，影响仅三个患者实例），因为仅包括在所有三个站点记录的共同特征。值得注意的是，对于最终未包含在组合数据集中的每个特征，我们没有具体的拒绝标准。然而，在我们初步的组合数据集建模中，我们首先使用了三个独立患者子数据集中的所有特征。这广泛导致模型性能明显低于每个单独子数据集的初始初步建模。此外，虽然使用所有特征构建的模型的分类性能令人鼓舞，但在所有学习器和分类方案中，仅使用共同特征时，性能提高了两倍。事实上，在最终成为我们最好的学习者中，除了一个模型之外，所有模型都在消除不常见的特征后得到了改进。

最终的聚合数据集（YH、XL 和 KM 组合）包括 259 个实例，每个实例代表一个参加 MemTrax 和 MoCA 测试的唯一参与者。有 10 个共享的独立特征： MemTrax 性能指标：MTx-% C 和平均 MTx-RT；人口统计和病史信息：年龄、性别、受教育年限、工作类型（蓝领/白领）、社会支持（考生是独居还是与家人一起生活）以及用户是否有糖尿病、高脂血症或脑外伤史。两个额外的指标，MoCA 总分和针对教育年限调整的 MoCA 总分 [12]，分别用于开发相关分类标签，从而创建了两个不同的建模方案以应用于我们的组合数据集。对于 MoCA 评分的每个版本（调整和未调整），再次使用两个不同的标准阈值对数据进行单独建模以进行二元分类 - 最初推荐的一个 [12] 和其他人使用和推广的替代值 [8, 15]。在替代阈值分类方案中，如果患者在 MoCA 测试中得分≥23，则认为其认知健康正常，如果得分为 22 或更低，则认为患者具有 MCI；而在最初推荐的分类格式中，患者必须在 MoCA 上得分 26 或更高才能被标记为具有正常的认知健康。

用于 MoCA 分类建模的过滤数据

我们使用四种常用的特征排序技术进一步检查了 MoCA 分类：卡方、增益比、信息增益和对称不确定性。对于临时的观点，我们使用我们的四种建模方案中的每一种将排名器应用于整个组合数据集。所有排名者都同意相同的主要特征，即年龄、受教育年限和 MemTrax 性能指标（MTx-% C，平均 MTx-RT）。然后，我们使用每种特征选择技术重建模型，仅在前四个特征上训练模型（参见 功能选择 下文）。

MoCA 评分分类建模方案的最终八种变体如表 1 所示。

表格1

用于 MoCA 分类的建模方案变体摘要（正常认知健康与 MCI）

建模方案	正常认知健康（负类）	MCI（正类）
Adjusted-23 未过滤/过滤	101（39.0％）	158（61.0％）
Adjusted-26 未过滤/过滤	49（18.9％）	210（81.1％）
Unadjusted-23 未过滤/过滤	92（35.5％）	167（64.5％）
Unadjusted-26 未过滤/过滤	42（16.2％）	217（83.8％）

每个类别中总患者的相应数量和百分比通过调整教育分数（调整或未调整）和分类阈值（23 或 26）来区分，适用于两个特征集（未过滤和过滤）。

基于 MemTrax 的临床评估模型

在我们的三个原始子数据集（YH、XL、KM）中，只有 XL 子数据集患者在临床上被独立诊断为认知障碍（即，他们各自的 MoCA 评分未用于建立正常与受损的分类）。具体来说，XL 患者被诊断为阿尔茨海默病测试 (AD) 或血管性痴呆 (VaD)。在这些主要诊断类别中的每一个中，都进一步指定了 MCI。 MCI、痴呆、血管神经认知障碍和 AD 引起的神经认知障碍的诊断基于《精神疾病诊断和统计手册：DSM-5》[16] 中概述的特定和独特的诊断标准。考虑到这些精细诊断，两个分类建模方案分别应用于 XL 子数据集，以区分每个主要诊断类别的严重程度（损伤程度）。这些诊断建模方案（AD 和 VaD）中使用的数据包括人口统计和患者病史信息，以及 MemTrax 性能（MTx-% C，平均 MTx-RT）。如果指定为 MCI，则每个诊断都标记为轻度；否则，它被认为是严重的。我们最初考虑将 MoCA 评分纳入诊断模型（轻度与重度）；但我们确定这会破坏我们的二级预测建模方案的目的。在这里，学习者将使用提供者容易获得的其他患者特征和更简单的 MemTrax 测试（代替 MoCA）的性能指标与参考“黄金标准”（独立临床诊断）进行培训。 AD 诊断数据集中有 69 个实例，VaD 有 76 个实例（表 2）。在这两个数据集中，有 12 个独立的特征。除了 MoCA 评分分类中包含的 10 项特征外，患者病史还包括有关高血压和中风病史的信息。

表格2

用于诊断严重性分类的建模方案变化摘要（轻度与重度）

建模方案	轻度（负级）	重度（阳性等级）
MCI-AD 与 AD	12（17.4％）	57（82.6％）
MCI-VaD 与 VaD	38（50.0％）	38（50.0％）

每个类别中总患者的相应数量和百分比根据主要诊断类别（AD 或 VaD）进行区分。

统计报表

使用 Python 编程语言（版本 2.7.1）[17] 比较每个模型分类策略（以预测 MoCA 认知健康和诊断严重程度）的子数据集之间的参与者特征和其他数值特征。模型性能差异最初是使用具有 95% 置信区间的单因素或双因素（视情况而定）方差分析和 Tukey 诚实显着差异 (HSD) 检验来确定的，以比较性能平均值。这种对模型性能差异的检查是使用 Python 和 R（版本 3.5.1）[18] 的组合进行的。我们采用这种（尽管可以说不是最佳的）方法只是作为一种启发式的帮助早期用于预测潜在临床应用的初始模型性能比较。然后，我们利用使用后验分布的贝叶斯符号秩检验来确定模型性能差异的概率 [19]。对于这些分析，我们使用区间 –0.01, 0.01，表示如果两组的性能差异小于 0.01，则认为它们相同（在实际等效区域内），否则它们不同（一组优于另一个）。为了执行分类器的贝叶斯比较并计算这些概率，我们使用了适用于 Python 1.0.2 的 baycomp 库（版本 3.6.4）。

预测建模

我们使用我们建模方案的十个总变体建立了预测模型，以预测（分类）每个患者的 MoCA 测试的结果或临床诊断的严重性。所有学习者都被应用，模型是使用开源软件平台 Weka [20] 构建的。对于我们的初步分析，我们使用了 10 种常用的学习算法：5-最近邻、两个版本的 C4.5 决策树、逻辑回归、多层感知器、朴素贝叶斯、两个版本的随机森林、径向基函数网络和支持向量机器。这些算法的关键属性和对比已在其他地方进行了描述[21]（参见各自的附录）。选择这些是因为它们代表了各种不同类型的学习者，并且因为我们在之前对类似数据的分析中证明了使用它们是成功的。超参数设置是从我们之前的研究中选择的，表明它们对各种不同的数据都具有鲁棒性 [22]。根据我们使用相同组合数据集的初步分析结果，这些数据集具有随后在全面分析中使用的共同特征，我们确定了三个在所有分类中提供始终如一的强大性能的学习器：逻辑回归、朴素贝叶斯和支持向量机。

交叉验证和模型性能指标

对于所有预测建模（包括初步分析），每个模型均使用 10 倍交叉验证构建，并使用接收器操作特征曲线下面积 (AUC) 测量模型性能。交叉验证首先将 10 个建模方案数据集中的每一个随机分成 10 个相等的段（折叠），使用其中的 10 个段来训练模型，其余段用于测试。这个过程重复了 10 次，在每次迭代中使用不同的段作为测试集。然后将结果结合起来计算最终模型的结果/性能。对于每个学习器/数据集组合，整个过程重复 6,600 次，每次对数据进行不同的拆分。最后一步减少了偏差，确保了可复制性，并有助于确定整体模型性能。总共（对于 MoCA 评分和诊断严重性分类方案相结合），建立了 1,800 个模型。这包括 6 个未过滤模型（应用于数据集的 3 个建模方案×10 个学习器×10 个运行×1,800 折叠 = 4,800 个模型）和 4 个过滤模型（应用于数据集的 3 个建模方案×4 个学习器×10 个特征选择技术×10 个运行× 4,800 折 = XNUMX 个模型）。

功能选择

对于过滤后的模型，在交叉验证中执行特征选择（使用四种特征排序方法）。对于 10 个折叠中的每一个，由于数据集的不同 10% 是测试数据，因此仅使用每个训练数据集的前四个选定特征（即其他 90 个折叠，或整个数据集的剩余 XNUMX%）构建模型。我们无法确认每个模型中使用了哪四个特征，因为我们使用的建模平台 (Weka) 中没有存储或提供这些信息。然而，考虑到我们在将排序器应用于整个组合数据集时初始选择的顶级特征的一致性以及随后的建模性能相似性，这些相同的特征（年龄、受教育年限、MTx-% C 和平均 MTx-RT ) 可能是在交叉验证过程中与特征选择同时使用的最流行的前四个。

成果

用于预测 MoCA 指示的认知健康（正常与 MCI）和诊断严重程度（轻度与重度）的每个模型分类策略的相应数据集的参与者数值特征（包括 MoCA 分数和 MemTrax 性能指标）如表 3 所示。

表格3

每个模型分类策略的参与者特征、MoCA 分数和 MemTrax 性能

分类策略	年龄	教育	MoCA 调整	MoCA 未调整	MTx-%C	MTx-RT
当代艺术馆类别	61.9 岁 (13.1)	9.6 岁 (4.6)	19.2（6.5）	18.4（6.7）	74.8％（15.0）	1.4 秒 (0.3)
诊断严重性	65.6 岁 (12.1)	8.6 岁 (4.4)	16.7（6.2）	15.8（6.3）	68.3％（13.8）	1.5 秒 (0.3)

通过建模分类策略区分的值（平均值，SD）代表用于预测 MoCA 指示的认知健康（MCI 与正常）的组合数据集和仅用于预测诊断严重性（轻度与重度）的 XL 子数据集。

对于 MoCA 评分（调整/未调整）和阈值（26/23）的每种组合，存在统计学差异（p = 0.000) 在年龄、教育和 MemTrax 性能（MTx-% C 和 MTx-RT）的每个成对比较（正常认知健康与 MCI）中。每个组合的相应 MCI 类别中的每个患者子数据集平均年龄大约 9 到 15 岁，报告的教育年限减少了大约 XNUMX 年，并且在这两个指标上的 MemTrax 性能都不太理想。

使用前三个学习器、逻辑回归、朴素贝叶斯和支持向量机的 MoCA 分数分类的预测建模性能结果如表 4 所示。这三个是根据所有各种模型中最一致的高绝对学习器性能选择的应用于所有建模方案的数据集。对于未过滤的数据集和建模，表 4 中的每个数据值表示基于 AUC 各自平均值的模型性能，这些平均值来自为每个学习器/建模方案组合构建的 100 个模型（10 次运行×10 折），各自最高以粗体表示的执行学习者。而对于过滤后的数据集建模，表 4 中报告的结果反映了使用每种特征排序方法（400 种特征排序方法×4 次运行×10 倍）的每个学习器的 10 个模型的总体平均模型性能。

表格4

对于所有各自的建模方案，三个表现最好的学习者中的每一个的二分 MoCA 分数分类性能（AUC；0.0-1.0）结果

使用的功能集	MoCA 评分	截止阈值	Logistic回归	朴素贝叶斯	支持向量机
未过滤（10 个特征）	调整	23	0.8862	0.8913	0.8695
		26	0.8971	0.9221	0.9161
	未调整	23	0.9103	0.9085	0.8995
		26	0.8834	0.9153	0.8994
过滤（4 个特征）	调整	23	0.8929	0.8954	0.8948
		26	0.9188	0.9247	0.9201
	未调整	23	0.9135	0.9134	0.9122
		26	0.9159	0.9236	0.9177

利用特征集、MoCA 分数和 MoCA 分数截止阈值的变化，每种建模方案的最高性能显示在 无所畏惧 （不一定在统计上不同于所有其他不在 无所畏惧 对应的型号）。

在组合的未过滤数据集中（即使用 23 个共同特征）比较 MoCA 分数版本和阈值（分别为调整/未调整和 26/10）的所有组合的学习器，朴素贝叶斯通常是表现最好的学习器，总体分类性能为 0.9093。考虑到前三个学习者，贝叶斯相关符号秩检验表明概率 (Pr) 的朴素贝叶斯优于逻辑回归的比例为 99.9%。此外，在朴素贝叶斯和支持向量机之间，学习器性能的实际等价概率为 21.0%（因此，朴素贝叶斯有 79.0% 的概率优于支持向量机），再加上支持向量机表现更好的概率为 0.0%，可测量增强了朴素贝叶斯的性能优势。对所有学习者/阈值的 MoCA 分数版本的进一步比较表明，使用未调整的 MoCA 分数与调整后的分数相比略有性能优势（分别为 0.9027 和 0.8971； Pr （未调整 > 调整）= 0.988）。同样，所有学习器和 MoCA 分数版本的截止阈值的比较表明，使用 26 作为分类阈值与 23 相比，分类性能优势较小（分别为 0.9056 和 0.8942； Pr (26 > 23) = 0.999)。最后，检查仅使用过滤结果（即仅排名靠前的四个特征）的模型的分类性能，朴素贝叶斯（0.9143）在所有 MoCA 分数版本/阈值中在数值上是表现最好的学习者。然而，综合所有特征排序技术，所有表现最好的学习者表现相似。贝叶斯符号秩检验显示每对过滤学习器之间的实际等效概率为 100%。与未过滤的数据（使用所有 10 个常见特征）一样，未调整版本的 MoCA 分数再次具有性能优势（Pr （未调整 > 调整）= 1.000），以及分类阈值 26 的类似明显优势（Pr (26 > 23) = 1.000)。值得注意的是，仅使用排名靠前的四个特征在所有 MoCA 分数版本/阈值中排名前三位的学习者的平均表现超过了任何学习者在未过滤数据上的平均表现。毫不奇怪，过滤模型（使用排名靠前的四个特征）的分类性能总体上优于未过滤模型（0.9119）（0.8999），无论将特征排名方法模型与使用所有 10 个常见模型的相应模型进行比较如何特征。对于每种特征选择方法，与未过滤模型相比，有 100% 的概率具有性能优势。

对于考虑进行 AD 诊断严重程度分类的患者，组间（MCI-AD 与 AD）的年龄差异（p = 0.004), 教育 (p = 0.028)，MoCA 得分调整/未调整 (p = 0.000) 和 MTx-% C (p = 0.008) 具有统计学意义；而对于 MTx-RT 则不是 (p = 0.097)。对于那些考虑进行 VaD 诊断严重性分类的患者，MoCA 评分调整/未调整的组间（MCI-VaD 与 VaD）差异（p = 0.007) 和 MTx-% C (p = 0.026) 和 MTx-RT (p = 0.001) 具有统计学意义；而对于年龄（p = 0.511) 和教育 (p = 0.157) 没有显着的组间差异。

表 5 显示了使用先前选择的三个学习器（逻辑回归、朴素贝叶斯和支持向量机）对诊断严重性分类的预测建模性能结果。而其他检查的学习器在两个临床诊断类别之一中表现出稍强的性能，我们在之前的建模中确定为最有利的三个学习器在两种新的建模方案中提供了最一致的性能。比较每个主要诊断类别（AD 和 VaD）的学习器，MCI-VaD 与 VaD 的学习器之间没有一致的分类性能差异，尽管支持向量机通常表现更突出。同样，MCI-AD 与 AD 分类的学习器之间没有显着差异，尽管朴素贝叶斯 (NB) 比逻辑回归 (LR) 具有轻微的性能优势，并且比支持向量机 (Support Vector Machine) 的复数可以忽略不计，概率为 61.4%和 41.7%。在这两个数据集中，支持向量机 (SVM) 具有整体性能优势，其中 Pr (SVM > LR) = 0.819 和 Pr (SVM > NB) = 0.934。我们在所有学习者中预测 XL 子数据集中诊断严重程度的整体分类性能在 VaD 诊断类别中优于 AD（Pr (VAD > AD) = 0.998)。

表格5

对于两个各自的建模方案，三个表现最好的学习者中的每一个的二分临床诊断严重性分类性能（AUC；0.0-1.0）结果

建模方案	Logistic回归	朴素贝叶斯	支持向量机
MCI-AD 与 AD	0.7465	0.7810	0.7443
MCI-VaD 与 VaD	0.8033	0.8044	0.8338

每个建模方案的最高性能显示在 无所畏惧 （不一定在统计上不同于其他不在 无所畏惧).

讨论

及早发现认知健康的变化非常重要在个人健康管理和公共卫生等方面的实用性。事实上，它也是全世界患者临床环境中的一个高度优先事项。共同的目标是提醒患者、护理人员和提供者，并为那些开始经历认知衰退的人提早进行适当且具有成本效益的治疗和纵向护理。合并我们的三个医院/诊所数据子集，我们确定了三个特别受欢迎的学习者（其中一个显着突出 - 朴素贝叶斯）来建立预测模型可以可靠地对认知健康状态进行分类的 MemTrax 性能指标二分法（正常认知健康或 MCI），如 MoCA 总分所示。值得注意的是，当我们的模型仅使用主要包含这些 MemTrax 性能指标的排名靠前的四个特征时，所有三个学习器的整体分类性能都有所提高。此外，我们揭示了在诊断支持分类建模方案中利用相同的学习者和 MemTrax 性能指标来区分两类痴呆诊断的严重程度的证实潜力：AD 和 VaD。

内存测试是 AD 早期检测的核心 [23、24]。因此，MemTrax 是一个可接受的、引人入胜且易于实施的在线情景记忆筛选试验在一般人群中 [6]。这种持续执行任务的识别准确性和响应时间在识别与学习、记忆和认知相关的神经可塑性过程中的早期和不断发展的恶化以及随之而来的缺陷方面尤其具有启发性。也就是说，这里的模型主要基于 MemTrax 性能指标，对这些模型很敏感，并且更有可能很容易地以最小的成本揭示在更实质性功能丧失之前的无症状过渡阶段的生物神经病理学缺陷 [25]。阿什福德等。仔细检查了自己参与 MemTrax [6] 的在线用户的识别记忆准确性和响应时间的模式和行为。考虑到这些分布对于优化建模和开发有效且有效的患者护理应用程序至关重要，因此定义临床适用的识别和响应时间配置文件对于为临床和研究实用程序建立有价值的基础参考至关重要。 MemTrax 在早期认知障碍 AD 筛查和鉴别诊断支持中的实用价值需要在临床环境中进行更仔细的检查，在临床环境中可以考虑影响测试性能的合并症和认知、感觉和运动能力。为了提供专业观点并鼓励实际临床应用，首先必须证明与已建立的认知健康评估测试的比较，即使后者可能明显受到繁琐的测试后勤、教育和语言威慑以及文化影响的限制 [26] . 在这方面，MemTrax 在临床疗效方面与通常被称为行业标准的 MoCA 的有利比较意义重大，尤其是在权衡 MemTrax 的更易用性和患者接受度时。

先前将 MemTrax 与 MoCA 进行比较的探索突出了我们建模调查的基本原理和初步证据 [8]。然而，这种先前的比较仅将我们检查的两个关键 MemTrax 性能指标与 MoCA 确定的认知状态相关联，并定义了各自的范围和截止值。我们通过探索基于预测模型的方法加深了 MemTrax 的临床效用评估，该方法将提供对其他可能相关的患者特定参数的更加个性化的考虑。与其他人相比，我们没有发现使用 MoCA 分数的教育校正（调整）或改变认知健康区分 MoCA 总分阈值从最初推荐的 26 到 23 [12, 15] 在模型性能方面的优势。事实上，使用未调整的 MoCA 分数和更高的阈值有利于分类性能优势。

临床实践要点

当数据广泛且多维时，机器学习通常在预测建模中得到最好的利用和最有效，也就是说，当有大量的观察和伴随的大量高价值（贡献）属性时。然而，根据这些当前数据，只有四个选择特征的过滤模型比使用所有 10 个常见特征的模型表现更好。这表明我们的综合医院数据集没有最适合临床（高价值）的特征来以这种方式对患者进行最佳分类。尽管如此，功能排名强调关键的 MemTrax 性能指标——MTx-% C 和 MTx-RT——强烈支持围绕该测试构建早期认知缺陷筛查模型，该模型简单、易于管理、低成本且恰当地揭示关于记忆表现，至少现在作为认知健康状态二元分类的初始筛选。鉴于对提供者和医疗保健系统的压力越来越大，应适当开发患者筛查流程和临床应用，重点是收集、跟踪和建模那些在诊断中最有用、最有利和被证明有效的患者特征和测试指标和患者管理支持。

由于两个关键的 MemTrax 指标是 MCI 分类的核心，我们表现最好的学习器（朴素贝叶斯）在大多数模型中具有非常高的预测性能（AUC 超过 0.90），真阳性与假阳性的比率接近或略高于 4 : 1. 因此，使用此学习器的转化临床应用程序将捕获（正确分类）大多数有认知缺陷的人，同时最大限度地减少与错误地将具有正常认知健康的人分类为具有认知缺陷（假阳性）或在那些确实有认知缺陷（假阴性）的人中缺少该分类。这些错误分类的任何一种情况都可能给患者和护理人员带来过度的社会心理负担。

虽然在初步和全面分析中，我们在每个建模方案中使用了所有十个学习器，但我们将结果集中在表现出最一致的强性能的三个分类器上。这也是为了强调，基于这些数据，学习者在确定认知状态分类的实际临床应用中预期会在高水平上可靠地执行。此外，由于本研究旨在对机器学习在认知筛查和这些及时的临床挑战中的效用进行介绍性调查，因此我们决定保持学习技术的简单性和通用性，并尽量减少参数调整。我们赞赏这种方法可能限制了更狭义的患者特异性预测能力的潜力。同样，虽然仅使用最重要的特征（过滤方法）训练模型可以让我们进一步了解这些数据（具体到收集的数据中的缺点并突出优化宝贵的临床时间和资源的价值），但我们认识到现在缩小范围还为时过早模型的范围，因此，所有（和其他特征）都应该在未来的研究中考虑，直到我们对适用于广大人群的优先特征有更明确的描述。因此，我们也充分认识到，在将这些模型和其他模型整合到有效的临床应用之前，需要更具包容性和广泛代表性的数据和优化，特别是为了适应影响认知表现的合并症，这些合并症需要在进一步的临床评估中考虑。

基于单独临床诊断的疾病严重程度建模进一步完善了 MemTrax 的实用程序。预测 VaD 严重程度（与 AD 相比）的整体分类性能更好考虑到特定于血管健康的模型中的患者概况特征，这令人惊讶和中风风险，即高血压、高脂血症、糖尿病和（当然）中风史。尽管对具有正常认知健康的匹配患者进行相同的临床评估以用这些更具包容性的数据培训学习者会更可取和合适。这是特别有必要的，因为 MemTrax 主要用于认知缺陷的早期检测和随后的个体变化跟踪。同样合理的是，VaD 数据集中更理想的数据分布部分地有助于相对更好的建模性能。 VaD 数据集在两个类别之间取得了很好的平衡，而 MCI 患者少得多的 AD 数据集则不然。特别是在小型数据集中，即使是一些额外的实例也可以产生可衡量的差异。这两种观点都是疾病严重程度建模性能差异的合理论据。然而，将改进的性能按比例归因于数据集的数字特征或特定于正在考虑的临床表现的固有特征还为时过早。尽管如此，这部小说展示了 MemTrax 预测分类模型在临床诊断支持中的作用，提供了有价值的观点，并肯定了对 MCI 连续体患者进行额外检查的追求。

MemTrax 和这些模型在中国的实施和展示效用，中国的语言和文化与其他已建立效用的地区（例如，法国、荷兰和美国）大不相同 [7, 8, 27]，进一步强调了潜力为基于 MemTrax 的平台在全球范围内的广泛接受和临床价值。这是努力实现数据协调和为认知筛查开发实用的国际规范和建模资源的一个可证明的例子，这些资源已标准化并易于在全球范围内使用。

认知衰退建模和应用的下一步

AD 中的认知功能障碍确实发生在一个连续体上，而不是在离散的阶段或步骤中发生 [28、29]。然而，在这个早期阶段，我们的目标是首先建立我们构建包含 MemTrax 的模型的能力，该模型可以从根本上区分“正常”和“不正常”。更具包容性的经验数据（例如，脑成像、遗传特征、生物标志物、合并症和复杂疾病的功能标志物）需要认知的活动控制）[30] 在不同的全球区域、人口和年龄组中训练和开发更复杂的（包括适当加权的集成）机器学习模型将支持更大程度的增强分类，即对具有以下特征的患者群体进行分类的能力MCI 沿着认知衰退连续体分为更小和更明确的子集。此外，针对不同地区患者群体的个体进行伴随临床诊断对于有效训练这些更具包容性和可预见性的稳健模型。这将有助于对具有相似背景、影响和更狭义定义的特征认知概况的人进行更具体的分层病例管理，从而优化临床决策支持和患者护理。

迄今为止，许多相关的临床研究都针对至少患有轻度痴呆症的患者；而且，在实践中，患者干预往往只是在晚期才尝试。然而，由于认知能力下降早在满足痴呆临床标准之前就开始了，因此有效应用基于 MemTrax 的早期筛查可以鼓励对个人进行有关疾病及其进展的适当教育，并促使更早、更及时的干预。因此，早期检测可以支持适当的参与，从运动、饮食、情感支持和改善社交到药物干预，并加强与患者相关的行为和感知改变，这些改变单独或共同可以减轻或可能阻止痴呆进展 [31, 32] . 此外，与有效早期筛查，可能会提示个人及其家人考虑进行临床试验或获得咨询和其他社会服务支持，以帮助澄清期望和意图并管理日常任务。这些方法的进一步验证和广泛的实用性可能有助于减轻或阻止许多人 MCI、AD 和 ADRD 的进展。

事实上，我们研究中患者年龄范围的低端并不代表传统上关注 AD 的人群。尽管如此，基于 MoCA 评分/阈值和诊断严重程度（表 3）的分类建模方案中使用的每个组的平均年龄强调了绝大多数（超过 80%）至少 50 岁。因此，这种分布非常适合泛化，支持这些模型在表征那些通常受早发以及由 AD 和 VaD 引起的迅速发展的神经认知疾病。此外，最近的证据和观点强调了那些公认的因素（例如，高血压、肥胖、糖尿病和吸烟）可能导致早期高成人和中年血管风险评分以及随之而来的微妙血管性脑损伤，即使在年轻人中也有明显的影响成人 [33-35]。因此，早期检测的最佳初始筛查机会分阶段认知缺陷并启动有效的预防和干预策略以成功解决痴呆症将从检查整个年龄段的促成因素和先行指标中得出，包括成年早期甚至可能是儿童（注意遗传因素的相关性，例如妊娠早期的载脂蛋白 E）。

在实践中，对于许多提供者而言，用于高级成像、基因分析和测量有前途的生物标志物的有效临床诊断和昂贵的程序并不总是容易获得，甚至是不可行的。因此，在许多情况下，可能必须使用患者提供的其他简单指标（例如，自我报告的记忆问题、目前的药物治疗和日常活动限制）和常见的人口统计学特征 [7]。加州大学等注册处脑健康登记处 (https://www.brainhealthregistry.org/) [27] 和其他具有固有的更大范围的自我报告症状、定性测量（例如，睡眠和日常认知）、药物、健康状况和病史，以及更详细的人口统计数据将有助于开发和验证这些更原始模型在临床中的实际应用。此外，诸如 MemTrax 之类的测试已证明在评估记忆功能方面的实用性，实际上可能比生物标志物提供更好的 AD 病理学估计。鉴于 AD 病理学的核心特征是神经可塑性的破坏和极其复杂的突触丧失，表现为偶发性记忆功能障碍，一种评估情景记忆的措施实际上可能与活体患者的生物标志物相比，它可以更好地估计 AD 病理负担 [36]。

借助所有预测模型——无论是由来自最先进技术的复杂和包容性数据和跨多个领域的精细临床洞察力补充，还是仅限于现有患者资料的更基本和更容易获得的信息特征——人工智能的公认优势机器学习是生成的模型可以综合和归纳“学习”相关的新数据和持续应用程序利用提供的视角。在实际技术转移之后，随着此处（和待开发）模型的应用和丰富，包含更多病例和相关数据（包括可能出现认知能力下降的合并症患者），预测性能和认知健康分类将更加稳健，导致更有效的临床决策支持效用。通过将 MemTrax 嵌入到医疗保健提供者可以在诊所实时使用的定制（针对可用功能）平台中，这种演变将更加全面和实际地实现。

用于诊断支持和患者护理的 MemTrax 模型的验证和实用性势在必行的是备受追捧的有意义的纵向数据。通过观察和记录在足够的正常范围内到早期 MCI 的临床状态的伴随变化（如果有的话），可以随着患者年龄和接受治疗而训练和修改用于适当持续评估和分类的模型。也就是说，重复效用可以帮助纵向跟踪轻度认知变化、干预效果和维持知情的分层护理。这种方法更符合临床实践以及患者和病例管理。

限制

我们赞赏在受控诊所/医院环境中收集干净的临床数据的挑战和价值。尽管如此，如果我们的数据集包含更多具有共同特征的患者，它会加强我们的建模。此外，具体到我们的诊断模型，对具有正常认知健康的匹配患者进行相同的临床评估来培训学习者会更可取和合适。正如使用过滤后的数据集（仅排名靠前的四个特征）的更高分类性能所强调的那样，更通用和认知健康措施/指标可能会有所改善使用更多的所有患者的共同特征对性能进行建模。

某些参与者可能同时经历了其他可能导致暂时或慢性认知缺陷的疾病。除了将患者诊断为患有 AD 或 VaD 的 XL 子数据集外，未在 YH 患者库中收集/报告合并症数据，并且迄今为止在 KM 子数据集中报告的主要合并症是糖尿病。然而，有争议的是，在我们的建模方案中包括合并症的患者，这些合并症可能会促使或加剧一定程度的认知缺陷并因此降低 MemTrax 性能，这将更能代表现实世界的目标患者群体，以进行这种更普遍的早期认知筛查和建模方法。展望未来，对可能影响认知能力的合并症的准确诊断对于优化模型和由此产生的患者护理应用程序具有广泛的益处。

最后，YH 和 KM 子数据集患者使用智能手机进行 MemTrax 测试，而少数 XL 子数据集患者使用 iPad，其余患者使用智能手机。这可能会在 MoCA 分类建模的 MemTrax 性能中引入与设备相关的微小差异。但是，MTx-RT 中的差异（如果有）（例如，设备之间的差异）可能可以忽略不计，尤其是在记录的测试性能之前，每个参与者都接受了“实践”测试。然而，这两种手持设备的实用性可能会损害与其他 MemTrax 结果的直接比较和/或集成，其中用户通过触摸计算机键盘上的空格键来响应重复图片。

MemTrax 预测建模实用程序的要点

• 我们表现最佳的预测模型包含选定的 MemTrax 性能指标，可以可靠地对认知健康状态（正常认知健康或 MCI）进行分类，正如广泛认可的 MoCA 测试所表明的那样。
• 这些结果支持将选定的 MemTrax 性能指标集成到用于早期认知障碍的分类预测模型筛选应用程序中。
• 我们的分类模型还揭示了在区分痴呆诊断严重程度的应用中利用 MemTrax 性能的潜力。

这些新发现建立了明确的证据，支持机器学习在构建增强的基于 MemTrax 的强大分类模型中的效用，为认知障碍患者的有效临床病例管理和患者护理提供诊断支持。

致谢

我们认可 J. Wesson Ashford、Curtis B. Ashford 及其同事在开发和验证此处使用的在线连续识别任务和工具 (MemTrax) 方面所做的工作，我们感谢为关键基础研究做出贡献的众多痴呆症患者. 我们还感谢周贤波和他在 SJN Biomed LTD 的同事，他在医院/诊所的同事和合作者，尤其是 Drs。 M. Luo 和 M. Zhong，他们帮助招募参与者、安排测试、收集、记录和前端管理数据，以及贡献宝贵时间并承诺参加测试和提供的志愿者参与者我们在这项研究中评估的有价值的数据。这个研究得到了医学博士科学研究的部分支持昆明医科大学项目（XL 号 2017BS028）和云南省科技厅科研计划（XL 号 2019FE001 (-222)）。

J. Wesson Ashford 已提交专利申请，将本文描述的特定连续识别范式用于一般内存测试.

MemTrax, LLC 是 Curtis Ashford 旗下的一家公司，该公司管理着记忆力测试本文所描述的系统。

可在线获取作者的披露信息 (https://www.j-alz.com/manuscript-disclosures/19-1340r2)。

记忆力测试痴呆测试记忆力减退测试短期记忆力减退测试公羊测试头脑饮食各种书籍认知测试在线 — Curtis Ashford – 认知研究协调员

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通讯作者：[*] 通讯作者：Michael F. Bergeron, PhD, FACSM, SIVOTEC Analytics, Boca Raton Innovation Campus, 4800 T-Rex Avenue, Suite 315, Boca Raton, FL 33431, USA。电子邮件：mbergeron@sivotecanalytics.com。 295 云南省昆明市五华区西昌路650032号昆明医科大学第一附属医院神经内科刘晓磊医师邮箱：ring@vip.163.com。

关键词: 老化, 阿尔茨海默氏病, 痴呆症, 大规模筛查