Прогрес у скринінгових інструментах для виявлення хвороби Альцгеймера

  • PMID: 31942517
  • PMCID: PMC6880670
  • DOI: 10.1002/agm2.12069

абстрактний

На своїй фундаментальній основі, Хвороба Альцгеймера (АД) – патологічний процес, що впливає на нейропластичність, що призводить до специфічного порушення епізодичної пам’яті. Цей огляд надасть обґрунтування закликів до скринінгу для раннього виявлення хвороби Альцгеймера, оцінить наявні на даний момент когнітивні інструменти для виявлення хвороби Альцгеймера та зосередиться на розробці MemTrax перевірка пам'яті онлайн, який забезпечує новий підхід до виявлення ранніх проявів і прогресування деменції, пов’язаної з хворобою Альцгеймера. MemTrax оцінює показники, які відображають вплив нейропластичних процесів на навчання, пам’ять і пізнання, на які впливають вік і Хвороба Альцгеймера, особливо функції епізодичної пам’яті, які зараз неможливо виміряти з достатньою точністю для значущого використання. Подальший розвиток MemTrax мав би велике значення для раннє виявлення хвороби Альцгеймера і забезпечить підтримку для тестування раннього втручання.

ВСТУП

Хвороба Альцгеймера (AD) — це підступне, прогресуюче та незворотне нейродегенеративне захворювання, яке наразі вважається таким, що починає вражати мозок приблизно за 50 років до повного прояву захворювання (стадія Браака V). Як ведуча причина деменції, що становить 60-70% усіх випадків деменції, AD вражає близько 5.7 американців і понад 30 мільйонів людей у ​​всьому світі. Як повідомляє “Світ Звіт про хворобу Альцгеймера 2018», є новий випадок деменції розвивається кожні 3 секунди в усьому світі, і 66% хворих на деменцію живуть у країнах із низьким і середнім рівнем доходу.

Хвороба Альцгеймера — єдина серйозна хвороба, яка на даний момент не має ефективних способів вилікувати, зупинити або навіть уповільнити прогресування хвороби після появи симптомів. Незважаючи на досягнення в розуміння основної патофізіології хвороби Альцгеймера, лікування цієї хвороби мало прогресувало з тих пір, як Алоїз Альцгеймер вперше повідомив про AD у 1906 році. На даний момент лише п’ять препаратів із сотень протестованих препаратів схвалені Американська служба управління продуктами харчування та ліків для лікування AD, включаючи чотири інгібітори холінестерази — тетрагідроаміноакридин (Tacrine, який було вилучено з ринку через проблеми з токсичністю), донепезил (Aricept), ривастигмін (Exelon) і галантамін (Razadyne) — один модулятор рецептора NMDA (мемантин [Namenda ]), а також комбінацію мемантину та донепезилу (Namzaric). Ці агенти продемонстрували лише скромні можливості для зміни ефектів Хвороба Альцгеймера на навчання, пам’ять і пізнання протягом відносно коротких періодів часу, але вони не показали істотного впливу на прогресування захворювання. Із середнім перебігом хвороби 8-12 років і останніми роками, коли необхідний цілодобовий догляд, загальна оціночна світова вартість деменції у 2018 році становила 1 трильйон доларів США, а до 2 року вона зросте до 2030 трильйонів доларів США. вважається недооціненим через складність оцінки поширеності деменції та вартості. Наприклад, Jia та інші підрахували, що витрати на хворобу Альцгеймера в Китаї були значно вищими, ніж цифри, використані у «Всесвітньому звіті про хворобу Альцгеймера 2015» на основі Wang та ін.

Розвиваючись у континуумі, AD починається з клінічно безсимптомної доклінічної фази та продовжується через ранню фазу з легке когнітивне порушення (MCI; або продромальний AD), що впливає на здатність зберігати нову інформацію в епізодичній пам’яті та прогресуючу втрату старих спогадів перед тим, як зрештою призведе до повної деменції.

ПЕРЕВАГА РАННЬОГО ВИЯВЛЕННЯ РЕКЛАМИ

В даний час остаточний діагноз AD все ще ґрунтується на патологоанатомічному дослідженні, хоча навіть цей аналіз може бути складним. Незважаючи на значний прогрес у біомаркерах AD, клінічна діагностика AD залишається процесом усунення інших причин деменції. За оцінками, близько 50% хворих на AD не є діагностованих протягом життя в розвинених країнах і навіть більше хвороба Альцгеймера пацієнтів у країнах з низьким і середнім рівнем доходу, ймовірно, не діагностовано.

Акцент на ранньому виявленні з подальшим раннім втручанням все більше набуває популярності як найкращий спосіб боротьби з AD. Було докладено значних зусиль для виявлення ефективних профілактичні заходи, які можуть зменшити захворюваність на деменцію та хворобу Альцгеймера. Довгострокові подальші дослідження показали, наприклад, що дотримання дієти «Середземноморські дієтичні підходи до зупинки гіпертензії» (DASH) для лікування нейродегенеративної затримки (MIND) асоціюється зі зниженням розвитку AD на 53%, а фізична та розумова активність середнього віку пов’язана зі значним зниженням деменції розвитку із застереженням, що такі дослідження важко контролювати.

Хоча скринінг на деменцію в популяціях без симптомів не рекомендувався Робочою групою з профілактичних послуг Сполучених Штатів на основі даних, доступних до кінця 2012 року, скринінг у людей із симптомами та з високим ризиком Хвороба Альцгеймера важлива для раннього виявлення і діагностики хвороби Альцгеймера, і це особливо важливо для підготовки пацієнтів і членів сім'ї до майбутнього прогнозу захворювання. Крім того, враховуючи нові докази потенційно ефективних профілактичних заходів і переваг раннього діагностика хвороби Альцгеймера що Асоціація Альцгеймера викладає в спеціальному звіті під назвою «Хвороба Альцгеймера: фінансові та особисті переваги ранньої діагностики» у своїй «Цифри та факти про хворобу Альцгеймера» за 2018 рік, включаючи медичні, фінансові, соціальні та емоційні переваги, які, на нашу думку, профілактичні засоби США Служби Task Force може переглянути свої рекомендації в найближчому майбутньому на користь скринінгу людей старше певного віку без симптомів AD.

Епізодична пам'ять є найбільш ранньою когнітивні функції, на які впливає хвороба Альцгеймера а ранньому виявленню хвороби Альцгеймера заважає відсутність зручного, повторюваного, надійного, короткого та приємного інструменту, який забезпечує автоматичне відстеження прогресування з часом і простий у застосуванні. Існує велика потреба в інструментах оцінки епізодичної пам’яті, які були б перевірені та широко доступні для використання будинки і в кабінеті лікаря для скринінгу та раннього виявлення деменції та хвороби Альцгеймера. Хоча прогрес був досягнутий у використанні біомаркерів крові та спинномозкової рідини, генетичного тестування на гени ризику та візуалізації мозку (включаючи МРТ та позитронно-емісійну томографію) для предикації та раннє виявлення хвороби Альцгеймера захворювання, такі некогнітивні показники лише віддалено пов’язані з патологією хвороби Альцгеймера. Наразі жоден суто біохімічний маркер не відображає будь-яких змін мозку, тісно пов’язаних із фундаментальним аспектом хвороби Альцгеймера, зокрема зміною та втрата синаптичної функції, пов'язаної з кодуванням нової інформації для епізодичної пам'яті. Візуалізація мозку відображає втрату синапсів, яка проявляється або локальною втратою метаболізму, або зниженням кровотоку, або зниженням синаптичних маркерів у живих пацієнтів, але не відображає належним чином фактичні когнітивні дисфункції, які характеризують деменцію при хворобі Альцгеймера. У той час як APOE генотип впливає на вік AD ранній початокамілоїдні біомаркери відображають лише схильність до деменції, а тау має складний, але неспецифічний зв’язок із деменцією. Усі такі заходи важко отримати, дорого коштують і їх неможливо легко або часто повторювати. Детальні обговорення цих факторів, пов'язаних з хворобою Альцгеймера, є численними в літературі, і зацікавлені читачі можуть ознайомитися з кількома оглядами та посиланнями в них.

Є три типи когнітивна оцінка інструменти для скринінгу хвороби Альцгеймера: (1) інструменти, якими керує медичний працівник; (2) інструменти, що вводяться самостійно; та (3) інструменти для звітування інформаторів. У цьому огляді буде коротко підсумовано наявні на даний момент інструменти, що застосовуються медичними працівниками, і статус самостійного інструменту скринінгу, який має потенціал для (1) виявлення ранніх когнітивних змін, пов’язаних з AD, до появи симптомів і (2) оцінки прогресування захворювання.

ІНСТРУМЕНТИ ДЛЯ ОБСЛУГОВУВАННЯ ОГОЛОШЕНЬ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ПОСТАЧАЛЬНИКОМ ЗДОРОВ’Я

При виборі слід враховувати наступне Скринінг на хворобу Альцгеймера інструмент або додаткові інструменти:

  1. Цілі та завдання скринінгової кампанії. Наприклад, для широкомасштабної загальнонаціональної програми скринінгу на хворобу Альцгеймера краще використовувати простий в управлінні, надійний і дієвий інструмент. З іншого боку, у клінічних умовах точність і здатність диференціювати різні типи деменції були б більш бажаними.
  2. Розгляд вартості, включаючи вартість приладу та навчання медичного персоналу та час на адміністрування.
  3. Практичні міркування, включаючи прийнятність інструменту для регуляторних органів, клініцистів, пацієнтів; простота проведення, підрахунок балів та інтерпретація балів, включаючи об’єктивність інструменту (тобто вплив техніка/клініциста, який проводить тест, як на тест, так і на бали); тривалість часу, необхідного для виконання; та екологічні вимоги.
  4. Властивості приладу, зокрема: чутливість до віку, статі, освіти, мови та культури; психометричні властивості, включаючи динамічний діапазон; точність і точність; валідність і надійність, включаючи міцність (мінімізація змін, пов’язаних із використанням інструменту, наприклад, від різних оцінювачів щодо результатів тестування) і стійкість (мінімізація мінливості результатів тестування, пов’язаних з різними місцями та середовищами); а також специфічність і чутливість. Міцність і надійність є особливо важливими міркуваннями при виборі інструменту для використання в широкомасштабній національній кампанії скринінгу хвороби Альцгеймера.

Ідеальний інструмент для скринінгу хвороби Альцгеймера можна було б застосовувати незалежно від статі, віку та чутливості ранні зміни, що вказують на хворобу Альцгеймера захворювання до явного прояву клінічних симптомів. Крім того, такий інструмент має бути нейтральним щодо мови, освіти та культури (або, принаймні, адаптованим) і здатним застосовуватись у всьому світі з мінімальними потребами перехресної перевірки в різних культурах. Такий інструмент наразі недоступний, хоча зусилля в цьому напрямку були розпочаті з розробкою Тест пам'яті MemTrax система, про яку йтиметься в наступному розділі.

Клініцисти почали розробляти інструменти когнітивної оцінки в 1930-х роках, і за ці роки було розроблено велику кількість інструментів. Було опубліковано чудові огляди низки інструментів, зокрема Mini-Mental State Examination, Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Mini-Cog, Порушення пам'яті Скринінг (MIS) і Короткий скринінг Альцгеймера (BAS) — які можна використовувати під час скринінгу та раннього виявлення хвороби Альцгеймера, який проводить медичний працівник. Одним із найбільш ретельно розроблених скринінгових тестів є BAS, який займає близько 3 хвилин. Кожен із цих інструментів вимірює унікальні, але часто збігаються набори когнітивних функцій. Загальновідомо, що кожен тест має свої унікальні особливості та корисність, і комбінація інструментів часто використовується для повної оцінки в клінічних умовах. Слід зазначити, що більшість із цих інструментів спочатку були розроблені англійською мовою в західному культурному контексті, тому вимагають знайомства з обома. Помітні винятки включають Скринінг пам'яті та виконавчої влади (MES), розроблений китайською мовою, і Тест зміни пам’яті, розроблений іспанською мовою.

таблиця 1 перераховує перевірені інструменти, придатні для скринінгу хвороби Альцгеймера в різних умовах і рекомендовані De Roeck та ін. на основі систематичного огляду когортних досліджень. Для скринінгу всієї популяції MIS рекомендовано як короткий інструмент скринінгу (<5 хвилин), а MoCA як довший інструмент скринінгу (>10 хвилин). Обидва ці тести спочатку були розроблені англійською мовою, і MoCA має багато версій і перекладів, тому варіації між версіями потрібно враховувати. У клініці пам’яті MES рекомендується на додаток до MIS і MoCA, щоб краще розрізняти їх Деменція типу хвороби Альцгеймера і деменція лобно-скроневого типу. це є Важливо відзначити, що результати скринінгових тестів не є діагнозом, а важливим першим кроком до правильного виявлення та лікування AD клініцистами. Таблиця 1. Рекомендовані скринінгові інструменти для скринінгу хвороби Альцгеймера (AD), рекомендовані De Roeck та ін.

Тривалість (хв) пам'ять Language Орієнтація Виконавчі функції Практика Зорово-просторові здібності Увага Підходить для Специфіка АД Чутливість до АД
MIS 4 Y Екран на основі населення 97% 86%
Клініка 97% NR
MoCA 10-15 Y Y Y Y Y Y Y Екран на основі населення 82% 97%
Клініка 91% 93%
МНС 7 Y Y Клініка 99% 99%
  • AD, хвороба Альцгеймера; MES, перевірка пам'яті та виконавчої влади; MIS, екран погіршення пам'яті; MoCA, Монреальська когнітивна оцінка; NR, не повідомляється; Y, вказана функція виміряна.

З усвідомленням того, що Хвороба Альцгеймера розвивається в континуумі протягом тривалого періоду часу, потенційно розтягуючись на п’ять десятиліть до прояву повної деменції, інструмент, який міг би багаторазово вимірювати епізодичну пам’ять та інші когнітивні функції, такі як увага, виконання та швидкість реакції, поздовжньо та в різних контекстах (дім чи медичний центр) у всьому світі, користується великим попитом.

ПОТОЧНИЙ СТАН ІНСТРУМЕНТІВ ПЕРЕГЛЯДУ РЕКЛАМИ, ЯКИМИ МОЖНА КЕРУВАТИСЯ САМОСТІЙНО

Точне вимірювання Хвороба Альцгеймера від її доклінічної фази до її прогресування до легкої деменції необхідна для раннього виявлення хвороби Альцгеймера, але надійний інструмент для цієї мети ще не знайдено. Оскільки хвороба Альцгеймера є переважно розладом нейропластичності, центральна Проблема полягає в ідентифікації інструменту або інструментів, які можуть точно досліджувати хворобу Альцгеймера специфічні зміни на всіх стадіях хвороби Альцгеймера. Також важливо мати можливість виміряти ці зміни за допомогою показників, універсальних для населення, але унікальних для окремої людини з часом, щоб виявити взаємодію між хворобою Альцгеймера та наслідками нормального старіння, а також оцінити, де суб’єкт знаходиться в континуумі раннього віку. пізнавальний спад пов’язані з хворобою Альцгеймера відносно нормального старіння. Такий інструмент або інструменти більш належним чином забезпечать адекватну реєстрацію, дотримання протоколу та утримання суб’єктів, які, ймовірно, отримають користь від терапевтичних втручань, і дозволять розробити лікування та оцінити його ефективність.

Вивчення кількох когнітивних теорій і підходів до оцінки пам’яті визначило безперервне завдання розпізнавання (CRT) як парадигму, що має відповідну теоретичну основу для розробки рання хвороба Альцгеймера вимірювальний прилад. ЕПТ широко застосовуються в академічних умовах вивчення епізодичної пам'яті. Використовуючи комп’ютеризований ЕПТ онлайн, епізодичну пам’ять можна вимірювати з будь-яким інтервалом, навіть кілька разів на день. Такий ЕПТ може бути достатньо точним для вимірювання тонких змін, пов’язаних із ранніми Хвороба Альцгеймера та відрізнити ці зміни від інших неврологічних розладів і поширених вікові зміни. Тест пам’яті MemTrax, розроблений для цієї мети, є одним із таких онлайнових CRT і доступний у Всесвітній мережі з 2005 року (www.memtrax.com). MemTrax має сильну зовнішню та конструктивну валідність. Зображення були обрані як стимули, щоб вплив мови, освіти та культури можна було мінімізувати для легкої адаптації в різних країнах світу, що підтвердилося у випадку впровадження китайської версії в Китаї (www.memtrax. cn і розробка WeChat mini версія програми, яка відповідає звичкам користувача у Китаї).

Команда Представлений тест пам’яті MemTrax 50 стимулів (малюнків) суб’єктам, яких інструктують звернути увагу на кожен стимул і виявляти повторення кожного стимулу за допомогою однієї відповіді, що генерується настільки швидко, наскільки це можливо. А Тест MemTrax триває менше 2.5 хвилин і вимірює точність пам'яті вивчених завдань (представлених як відсоток правильних [PCT]) і часу розпізнавання (середній час реакції правильних відповідей [RGT]). Показники MemTrax PCT відображають нейрофізіологічні події, які відбуваються під час фаз кодування, зберігання та пошуку, що підтримує епізодичну пам’ять. Заміри MemTrax RGT відображають ефективність зорової системи мозку та мереж візуального розпізнавання для ідентифікації складних повторюваних подразників, а також виконавчих та інших когнітивних функцій і швидкості рухів. Мозок має кілька етапів обробки візуальної інформації та зберігання її в розподіленій мережі нейронів. Швидкість розпізнавання відображає, скільки часу потрібно мозковим мережам, щоб узгодити нещодавно поданий стимул і виконати відповідь. Фундаментальним недоліком ранньої хвороби Альцгеймера є нездатність встановити мережеве кодування, тому інформація поступово зберігається дедалі менш адекватно для її точного чи ефективного розпізнавання.

Крім того, MemTrax також перевіряє гальмування. Суб'єкт отримує інструкцію відповідати під час тесту лише за наявності повторного стимулу/сигналу. Правильна відмова - це коли суб'єкт не реагує на картинку, показану вперше. Отже, суб'єкт повинен стримувати імпульс, щоб відповісти на нову картинку, що може бути особливо складним після показу двох або трьох послідовних повторюваних картинок. Таким чином, хибнопозитивні відповіді є показником дефіциту гальмівних систем лобових часток, і така картина дефіциту з’являється у пацієнтів з лобно-скроневою деменцією (Ashford, клінічне спостереження).

Наразі MemTrax користується понад 200,000 XNUMX осіб у чотирьох країнах: Франція (HAPPYneuron, Inc.); Сполучені Штати (Здоров'я мозку Registry, лідер у підборі кадрів для досліджень хвороби Альцгеймера та MCI, Нідерланди (Університет Вагенінгена); і Китай (SJN Biomed LTD). Дані Порівняння MemTrax з MoCA у пацієнтів літнього віку з Нідерландів показало, що MemTrax може оцінити когнітивні функції, відрізняючи нормальних людей похилого віку від осіб з легким когнітивна дисфункція. Крім того, здається, що MemTrax розрізняє хворобу Паркінсона та Леві деменція організму (уповільнений час розпізнавання) від деменції типу хвороби Альцгеймера на основі часу розпізнавання, що потенційно може сприяти більшій діагностичній точності. Опубліковане тематичне дослідження також показало, що MemTrax можна використовувати для відстеження ефективності ефективних терапевтичних втручань у рання хвороба Альцгеймера хворі.

Необхідні подальші дослідження, щоб визначити:

  1. Точність MemTrax, зокрема, у розрізненні загальних вікових впливів на когнітивні функції, зокрема навчання і пам'ять, від поздовжніх змін, пов’язаних з ранньою н.е.
  2. Специфічний зв’язок показників MemTrax із континуумом Прогресування хвороби Альцгеймера від дуже раннього легкого когнітивного порушення до помірної деменції. Оскільки MemTrax можна часто повторювати, цей підхід потенційно може забезпечити когнітивну базову лінію та може вказувати на клінічно значущі зміни з часом.
  3. Чи міг MemTrax виміряти когнітивне зниження суб’єкта (SCD). На даний момент немає об'єктивних інструментів оцінки, які могли б виявити SCD. Унікальні властивості MemTrax вимагають поглибленого вивчення його корисності для виявлення SCD, і одне дослідження в цьому відношенні зараз триває в Китаї.
  4. Ступінь, в якій Тест MemTrax може передбачити майбутні зміни у пацієнтів з хворобою Альцгеймера самостійно та в поєднанні з іншими тестами та біомаркерами.
  5. Корисність MemTrax і показники, отримані на основі вимірювань MemTrax окремо або в поєднанні з іншими тестами та біомаркерами, такими як хвороба Альцгеймера діагностика захворювання в клініці.

МАЙБУТНІ НАПРЯМКИ

Для клінічного та суспільного визнання має бути проведений аналіз «вартості» для визначення користі тесту для раннього виявлення хвороби Альцгеймера та інструментів раннього виявлення. Коли слід починати скринінг на хворобу Альцгеймера, це важливе питання, яке потребує подальшого розгляду. Це визначення значною мірою залежить від того, наскільки рано до появи симптомів можна виявити клінічно значущий дефіцит. Є дослідження, які вказують на перше помітні когнітивні зміни, пов'язані з розвитком деменції виникають за 10 років до появи клінічно діагностованих симптомів. Нейрофібрилярні дослідження під час розтину відстежують хворобу Альцгеймера приблизно до 50 років і можуть навіть поширюватися на підлітковий вік. Поки що не встановлено, чи можна ці ранні зміни перетворити на виявлені маркери когнітивна дисфункція. Безумовно, нинішні інструменти не мають такого рівня чутливості. Питання полягає в тому, чи майбутнє, істотно більш чутливе, тести можуть виявити зміни в когнітивних функціях набагато раніше функції, пов'язані з хворобою Альцгеймера та з достатньою специфічністю. Завдяки точності MemTrax, особливо з багаторазовим тестуванням, яке часто повторюється протягом тривалого періоду, можна вперше відстежувати пам’ять і когнітивні зміни в осіб із групою ризику протягом десяти років до клінічно очевидних когнітивних порушень розвивається. Дані щодо різних епідеміологічних факторів (наприклад, ожиріння, гіпертонія, посттравматичний стресовий розлад, черепно-мозкова травма) свідчать про те, що деякі люди вже схильні до погіршення пам'яті та/або розвитку деменції та хвороби Альцгеймера їм за сорок або раніше. Ці широко поширені популяції при Ризик демонструє чітку потребу виявити та визначити найраніші когнітивні маркери ранньої нейродегенерації та хвороби Альцгеймера за допомогою відповідних скринінгових інструментів.

ПОДЯКА

Автори дякують Мелісі Чжоу за її критику читання статті.

ВНЕСЕННЯ АВТОРІВ

XZ брав участь у розробці рецензії та написанні рукопису; JWA брала участь у наданні вмісту, пов’язаного з MemTrax, і перегляді рукопису.