Framsteg inom screeninginstrument för Alzheimers sjukdom

PMID: 31942517
PMCID: PMC6880670
DOI: 10.1002/agm2.12069

Abstrakt

På sin grundläggande grund, Alzheimers sjukdom (AD) är en patologisk process som påverkar neuroplasticitet, vilket leder till en specifik störning av episodiskt minne. Denna granskning kommer att ge en motivering för uppmaningar att screena för tidig upptäckt av Alzheimers sjukdom, utvärdera de för närvarande tillgängliga kognitiva instrumenten för upptäckt av Alzheimers sjukdom och fokusera på utvecklingen av MemTrax minnestest online, som tillhandahåller ett nytt tillvägagångssätt för att upptäcka de tidiga manifestationerna och progressionen av demens som är förknippad med Alzheimers sjukdom. MemTrax bedömer mått som speglar effekterna av neuroplastiska processer på inlärning, minne och kognition, som påverkas av ålder och Alzheimers sjukdom, särskilt episodiska minnesfunktioner, som för närvarande inte kan mätas med tillräcklig precision för meningsfull användning. Ytterligare utveckling av MemTrax skulle vara av stort värde för tidig upptäckt av Alzheimers sjukdom och skulle ge stöd för testning av tidiga insatser.

INLEDNING

Alzheimers sjukdom (AD) är en smygande, progressiv och irreversibel neurodegenerativ sjukdom som för närvarande anses börja påverka hjärnan cirka 50 år innan fullständig sjukdomsmanifestation (Braak stadium V). Som ledande orsak till demens, som står för 60-70% av alla demensfall, AD drabbar cirka 5.7 amerikaner och över 30 miljoner människor över hela världen. Enligt "World Alzheimerrapport 2018,” det finns ett nytt fall av demens utvecklas var tredje sekund runt om i världen och 3 % av demenspatienterna bor i låg- och medelinkomstländer.

Alzheimers sjukdom är den enda stora sjukdomen som för närvarande inte har några effektiva sätt att bota, vända, stoppa eller till och med bromsa sjukdomsprogressionen när symtomen börjar. Trots framsteg som gjorts förstå den underliggande patofysiologin för Alzheimers sjukdom, har behandlingen för denna sjukdom utvecklats lite sedan AD först rapporterades av Alois Alzheimer 1906. För närvarande har endast fem mediciner av hundratals testade medel godkänts av US Food and Drug Administration för behandling av AD, inklusive fyra kolinesterashämmare – tetrahydroaminoakridin (Tacrin, som drogs från marknaden på grund av toxicitetsproblem), donepezil (Aricept), rivastigmin (Exelon) och galantamin (Razadyne) – en NMDA-receptormodulator (memantin [Namenda] ]), och en kombination av memantin och donepezil (Namzaric). Dessa medel har endast visat blygsamma förmågor att modifiera effekterna av Alzheimers sjukdom på lärande, minne och kognition under relativt korta tidsperioder, men de har inte visat några signifikanta effekter på sjukdomsprogression. Med ett genomsnittligt sjukdomsförlopp på 8-12 år och de sista åren som kräver vård dygnet runt, var den totala uppskattade världsomspännande kostnaden för demens 2018 1 biljon USD och den kommer att stiga till 2 biljoner USD år 2030. Denna uppskattade kostnad är tros vara underskattad med tanke på svårigheten att bedöma demensprevalens och kostnad. Till exempel uppskattade Jia et al att kostnaden för Alzheimers sjukdom i Kina var betydligt högre än de siffror som användes i "World Alzheimer Report 2015" baserad på Wang et al.

Utvecklad på ett kontinuum börjar AD med en kliniskt asymtomatisk preklinisk fas och fortsätter genom en tidig fas med mild kognitiv svikt (MCI; eller prodromal AD) som påverkar förmågan att lagra ny information i episodiskt minne och en progressiv förlust av gamla minnen innan det så småningom leder till helt manifesterad demens.

FÖRDELEN MED TIDIG DETEKTION AV AD

För närvarande är den definitiva diagnosen av AD fortfarande beroende av patologisk undersökning efter döden, även om även denna analys kan vara komplex. Även om betydande framsteg har gjorts i AD-biomarkörer, förblir klinisk diagnos av AD en process för eliminering av andra orsaker till demens. Det uppskattas att cirka 50 % av AD-patienterna inte är det diagnostiserats under sin livstid i utvecklade länder och ännu mer Alzheimers sjukdom patienter i låg- och medelinkomstländer är sannolikt odiagnostiserade.

Tyngdpunkten på tidig upptäckt med efterföljande tidig intervention har i allt högre grad fått genomslag som det bästa sättet att bekämpa AD. Betydande ansträngningar har gjorts för att identifiera effektiva förebyggande åtgärder som kan minska förekomsten av demens och Alzheimers sjukdom. Långsiktiga uppföljningsstudier har till exempel visat att efterlevnaden av Mediterranean-Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) Intervention for Neurodegenerative Delay (MIND) diet var associerad med en 53 % minskning av AD-utveckling och att fysiska och mentala aktiviteter i mitten av livet är förknippade med en avsevärd minskning av demens utveckling med förbehållet att den här typen av studier är svåra att kontrollera.

Även om screening för demens i populationer utan symtom inte rekommenderades av United States Preventative Services Task Force baserat på tillgängliga bevis före slutet av 2012, screening hos personer med symtom och med hög risk för Alzheimers sjukdom är viktig för tidig upptäckt och diagnos av Alzheimers sjukdom, och är särskilt kritisk för att förbereda patienter och familjemedlemmar för sjukdomens framtida prognos. Dessutom med tanke på de nya bevisen på potentiellt effektiva förebyggande åtgärder och fördelarna med tidigt diagnos av Alzheimers sjukdom som Alzheimerföreningen beskriver i en särskild rapport med titeln "Alzheimers sjukdom: ekonomiska och personliga fördelar med tidig diagnos" i 2018 års "Alzheimers sjukdomssiffror och fakta" - inklusive medicinska, ekonomiska, sociala och känslomässiga fördelar som vi tror att USA:s förebyggande Services Task Force kan komma att revidera sin rekommendation inom en snar framtid till förmån för screening av personer över en viss ålder utan symtom för AD.

Episodiskt minne är det tidigaste kognitiv funktion som påverkas av Alzheimers sjukdom och tidig upptäckt av Alzheimers sjukdom hindras av avsaknaden av ett bekvämt, repeterbart, pålitligt, kort och roligt verktyg som ger automatisk spårning av progression över tid och är lätt att administrera. Det finns ett stort behov av episodiska minnesbedömningsinstrument som är validerade och allmänt tillgängliga att användas vid hem och på en läkarmottagning för screening och tidig upptäckt av demens och Alzheimers sjukdom. Även om framsteg har gjorts med hjälp av biomarkörer för blod och cerebrospinalvätska, genetisk testning för riskgener och hjärnavbildning (inklusive MRT och positronemissionstomografi) för predikation och tidig upptäckt av Alzheimers sjukdom, är sådana icke-kognitiva åtgärder endast avlägset relaterade till Alzheimers sjukdomspatologi. Ingen strikt biokemisk markör återspeglar för närvarande några hjärnförändringar som är nära relaterade till den grundläggande aspekten av Alzheimers sjukdom, särskilt förändringen i och förlust av synaptisk funktion relaterad till kodningen av ny information för episodiskt minne. Brain imaging återspeglar synapsförlust, vilket manifesterar sig som antingen lokal förlust av metabolism eller minskat blodflöde, eller minskade synaptiska markörer hos levande patienter, men inte adekvat återspeglar de faktiska kognitiva dysfunktioner som kännetecknar demens av Alzheimers sjukdom. Medan APOE genotyp påverkar AD ålder tidigt debut, amyloidbiomarkörer endast reflekterar mottaglighet för demens, och tau har ett komplext men ospecifikt förhållande till demens. Alla sådana åtgärder är svåra att uppnå, kostsamma och kan inte enkelt eller ofta upprepas. Detaljerade diskussioner om dessa Alzheimers sjukdomsrelaterade faktorer finns många i litteraturen och intresserade läsare kan undersöka flera recensioner och referenser däri.

Det finns tre typer av kognitiv bedömning instrument för screening av Alzheimers sjukdom: (1) instrument som administreras av en vårdgivare; (2) instrument som är självadministrerade; och (3) instrument för informantrapportering. Denna recension kommer kortfattat att sammanfatta de för närvarande tillgängliga instrumenten som administreras av vårdgivare och status för ett självadministrerat screeninginstrument som har potential att (1) upptäcka tidiga AD-relaterade kognitiva förändringar innan symtom börjar och (2) bedöma sjukdomsprogression.

ANNONSSKÄRNINGSINSTRUMENT SOM ADMINISTRERAS AV EN HÄLSOLEVERANTÖR

Följande bör beaktas när du väljer en Screening för Alzheimers sjukdom instrument eller kompletterande instrument:

Syften och inställningarna för screeningkampanjen. Till exempel, för ett storskaligt rikstäckande screeningprogram för Alzheimers sjukdom skulle användning av ett lättadministrerat, robust och giltigt instrument vara att föredra. Å andra sidan, i en klinisk miljö skulle noggrannhet och förmåga att särskilja olika typer av demens vara mer önskvärd.
Kostnadsöverväganden, inklusive kostnad för instrumentet och vårdgivarens utbildning och administrationstid.
Praktiska överväganden, inklusive acceptans av instrumentet för tillsynsmyndigheter, kliniker, patienter; enkel administration, poängsättning och tolkning av poäng, inklusive instrumentets objektivitet (dvs. inflytande från teknikern/klinikern som administrerar testet på både testet och poängen); den tid som krävs för att slutföra; och miljökrav.
Instrumentegenskapsöverväganden, inklusive: känslighet för ålder, kön, utbildning, språk och kultur; psykometriska egenskaper, inklusive dynamiskt omfång; noggrannhet och precision; validitet och tillförlitlighet, inklusive robusthet (minimering av förändringar relaterade till användningen av instrumentet från till exempel olika utvärderare på testresultaten) och robusthet (minimering av variabilitet av testresultat relaterade till olika platser och miljöer); och specificitet och känslighet. Robusthet och robusthet är särskilt viktiga överväganden när man väljer det instrument som ska användas för en storskalig nationell screeningkampanj för Alzheimers sjukdom.

Ett idealiskt instrument för screening av Alzheimers sjukdom skulle vara tillämpbart över kön, ålder och känslig för tidiga förändringar som tyder på Alzheimers sjukdom innan den öppna manifestationen av kliniska symtom. Dessutom bör ett sådant instrument vara språk-, utbildnings- och kulturneutralt (eller åtminstone anpassningsbart) och kunna tillämpas över hela världen med minimala korsvalideringsbehov i olika kulturer. Ett sådant instrument är för närvarande inte tillgängligt även om ansträngningar har påbörjats i denna riktning med utvecklingen av MemTrax minnestest systemet, som kommer att diskuteras i nästa avsnitt.

Kliniker började utveckla kognitiva bedömningsinstrument på 1930-talet och ett stort antal instrument har utvecklats under åren. Utmärkta recensioner har publicerats på ett antal instrument – inklusive Mini-Mental State Examination, Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Mini-Cog, Minnesskada Screen (MIS) och Brief Alzheimer Screen (BAS) - som kan användas vid screening och tidig upptäckt av Alzheimers sjukdom administrerad av en vårdgivare. Ett av de mest noggrant utvecklade screeningtesterna är BAS, som tar cirka 3 minuter. Vart och ett av dessa instrument mäter unika men ofta överlappande uppsättningar av kognitiva funktioner. Det är välkänt att varje test har sina egna unika egenskaper och användbarhet och en kombination av instrument används ofta för att göra en fullständig bedömning i en klinisk miljö. Notera att de flesta av dessa instrument först utvecklades på engelska i ett västerländskt kulturellt sammanhang och kräver därför bekantskap med båda. Anmärkningsvärda undantag inkluderar Minne och Executive Screening (MES), som utvecklades på kinesiska, och Memory Alteration Test, som utvecklades på spanska.

Bord 1 listar validerade instrument som är lämpliga för screening av Alzheimers sjukdom under olika inställningar och rekommenderas av De Roeck et al baserat på en systematisk genomgång av kohortstudier. För en populationsomfattande screening rekommenderas MIS som ett kort screeninginstrument (<5 minuter) och MoCA som ett längre screeninginstrument (>10 minuter). Båda dessa tester utvecklades ursprungligen på engelska och MoCA har många versioner och översättningar så variationen mellan versionerna måste beaktas. I en minnesklinik rekommenderas MES förutom MIS och MoCA för att bättre skilja mellan Alzheimers sjukdomstyp demens och frontotemporal typ demens. Det är viktigt att notera att resultaten av screeningtest är inte en diagnos utan ett viktigt första steg mot korrekt upptäckt och behandling av AD av läkare. Tabell 1. Rekommenderade screeninginstrument för screening av Alzheimers sjukdom (AD) rekommenderas av De Roeck et al.

	Längd (min)	Minne	Språk	Riktning	Exekutiva funktioner	Praxis	Visuospatiala förmågor	Uppmärksamhet	Lämplig för	Specificitet för AD	Känslighet för AD
MIS	4	Y							Befolkningsbaserad skärm	97%	86%
Klinik	97%	NR
MoCA	10-15	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Befolkningsbaserad skärm	82%	97%
Klinik	91%	93%
MES	7	Y			Y				Klinik	99%	99%

AD, Alzheimers sjukdom; MES, Memory och Executive Screening; MIS, Memory Impairment Screen; MoCA, Montreal Cognitive Assessment; NR, ej rapporterad; Y, indikerad funktion uppmätt.

Med insikten att Alzheimers sjukdom utvecklas på ett kontinuum över en lång tidsperiod som potentiellt sträcker sig tillbaka över fem decennier innan manifestationen av full-debut demens, ett instrument som upprepade gånger kan mäta episodiskt minne och andra kognitiva funktioner, såsom uppmärksamhet, utförande och svarshastighet, longitudinellt och i olika sammanhang (hem kontra vårdcentral) över hela världen, är mycket efterfrågad.

AKTUELL STATUS FÖR ANNONSSKÄRNINGSINSTRUMENT SOM KAN SJÄLVADMINISTRERAS

Noggrann mätning av Alzheimers sjukdom från sin prekliniska fas till dess progression till mild demens är nödvändig för att tidigt identifiera Alzheimers sjukdom, men ett robust verktyg har ännu inte identifierats för detta ändamål. Eftersom Alzheimers sjukdom övervägande är en störning av neuroplasticitet, är den centrala Problemet blir att identifiera ett eller flera instrument som exakt kan undersöka Alzheimers sjukdom specifika förändringar i alla stadier av Alzheimers sjukdom. Det är också avgörande att kunna mäta dessa förändringar med hjälp av mått som är universella för befolkningen men ändå unika för individen över tid, för att upptäcka interaktionen mellan Alzheimers sjukdom och följdsjukdomar av normalt åldrande, och att bedöma var ett ämne ligger på kontinuumet av tidigt kognitiv försämring associerad med Alzheimers sjukdom i förhållande till normalt åldrande. Ett eller flera sådana instrument skulle på ett mer korrekt sätt säkerställa adekvat inskrivning, efterlevnad av protokoll och bibehållande av patienter som sannolikt kommer att dra nytta av terapeutiska interventioner och möjliggöra utformning av behandlingar och bedömningar av deras effektivitet.

Granskning av flera kognitiva teorier och tillvägagångssätt för minnesbedömning identifierade den kontinuerliga erkännandeuppgiften (CRT) som ett paradigm med en lämplig teoretisk grund för att utveckla en tidig Alzheimers sjukdom mätinstrument. CRTs har använts i stor utsträckning i akademiska miljöer studera episodiskt minne. Med hjälp av en datoriserad CRT online kan episodiskt minne mätas vid vilket intervall som helst, så ofta som flera gånger per dag. En sådan CRT kan vara tillräckligt exakt för att mäta de subtila förändringarna som är förknippade med tidiga Alzheimers sjukdom och särskilja dessa förändringar från andra neurologiska funktionsnedsättningar och vanliga åldersrelaterade förändringar. MemTrax-minnestestet som utvecklats för detta ändamål är en sådan online-CRT och har varit tillgänglig på World Wide Web sedan 2005 (www.memtrax.com). MemTrax har stark ansikts- och konstruktionsvaliditet. Bilder valdes ut som stimuli så att influenserna från språk, utbildning och kultur kunde minimeras för enkel anpassning i olika länder runt om i världen, vilket har visat sig vara fallet med implementeringen av en kinesisk version i Kina (www.memtrax. cn och utvecklingen av en WeChat mini programversion för att tillgodose användarvanor i Kina).

Smakämnen MemTrax minnestest presenterar 50 stimuli (bilder) till försökspersoner som instrueras att ta hand om varje stimulans och detektera upprepning av varje stimulus genom ett enda svar genererat så snabbt som individen kan. A MemTrax-testet varar mindre än 2.5 minuter och mäter minnets noggrannhet av inlärda objekt (representerade som procent korrekt [PCT]) och igenkänningstid (genomsnittlig reaktionstid för korrekta svar [RGT]). MemTrax PCT-mått återspeglar neurofysiologiska händelser som inträffar under kodnings-, lagrings- och hämtningsfaserna som stöder episodiskt minne. MemTrax RGT-mått återspeglar effektiviteten hos hjärnans visuella system och visuella igenkänningsnätverk för att identifiera komplexa upprepade stimuli, såväl som exekutiva och andra kognitiva funktioner och motorisk hastighet. Hjärnan har flera steg för att bearbeta visuell information och lagra den i ett distribuerat nätverk av neuroner. Igenkänningshastighet återspeglar hur mycket tid hjärnnätverk kräver för att matcha en stimulans som nyligen har presenterats och utföra ett svar. Den grundläggande bristen hos tidig Alzheimers sjukdom är misslyckande med etableringen av nätverkskodning, så att information gradvis lagras mindre tillräckligt för att den ska kunna identifieras korrekt eller effektivt.

Dessutom undersöker MemTrax även hämning. Försökspersonen instrueras att svara under testet endast när en upprepad stimulus/signal förekommer. Ett korrekt avslag är när ett motiv inte svarar på en bild som visas för första gången. Följaktligen måste ett motiv hämma impulsen att svara på en ny bild, vilket kan vara särskilt utmanande efter att två eller tre på varandra följande upprepade bilder visas. Därför är falskt positiva svar en indikation på ett underskott i frontallobernas hämmande system, och ett sådant mönster av underskott uppträder hos patienter med frontotemporal demens (Ashford, klinisk observation).

MemTrax har nu använts av över 200,000 XNUMX individer i fyra länder: Frankrike (HAPPYneuron, Inc.); Förenta staterna (Brain Hälsa Registry, ledande inom rekrytering för Alzheimers sjukdom och MCI-studier, Nederländerna (University of Wageningen); och Kina (SJN Biomed LTD). Data att jämföra MemTrax med MoCA hos äldre patienter från Nederländerna visar att MemTrax kan bedöma kognitiv funktion som skiljer normala äldre från individer med mild kognitiv dysfunktion. Dessutom verkar MemTrax särskilja Parkinsonian/Lewy kroppsdemens (långsam igenkänningstid) från Alzheimers sjukdomstyp demens baserat på igenkänningstid, vilket potentiellt kan bidra till mer diagnostisk noggrannhet. En publicerad fallstudie indikerade också att MemTrax kan användas för att spåra effektivitet för effektiva terapeutiska interventioner i tidig Alzheimers sjukdomspatienter.

Ytterligare studier behövs för att fastställa:

MemTrax precision, särskilt när det gäller att särskilja vanliga åldersrelaterade effekter på kognition, inklusive lärande och minne, från de longitudinella förändringarna associerade med tidig AD.
Det specifika förhållandet mellan MemTrax-mått och kontinuum av Alzheimers sjukdomsprogression från mycket tidig lätt kognitiv funktionsnedsättning till måttlig demens. Eftersom MemTrax kan upprepas ofta, kan detta tillvägagångssätt potentiellt ge en kognitiv baslinje och kan indikera kliniskt relevanta förändringar över tid.
Huruvida MemTrax skulle kunna mäta kognitiv försämring av ämnet (SCD). För närvarande finns det inga objektiva bedömningsinstrument som skulle kunna upptäcka SCD. MemTrax unika egenskaper kräver en djupgående studie av dess användbarhet för att upptäcka SCD och en studie pågår för närvarande i Kina i detta avseende.
I vilken utsträckning MemTrax test kan förutsäga framtida förändringar hos patienter med Alzheimers sjukdom på egen hand och i kombination med andra tester och biomarkörer.
Nyttan av MemTrax och mätvärden härledda från MemTrax-mätningar ensamma eller i kombination med andra tester och biomarkörer som Alzheimers sjukdomsdiagnostik på kliniken.

FRAMTIDA INRIKTNINGAR

För klinisk och samhällelig acceptans bör det finnas en "kostnadsvärdighet"-analys för att fastställa testnyttan för tidig upptäckt av Alzheimers sjukdom och instrument för tidig upptäckt. När screening för Alzheimers sjukdom ska starta är en viktig fråga som kräver framtida överväganden. Denna bestämning beror till stor del på hur tidigt innan symtomdebut ett kliniskt relevant underskott kan upptäckas. Det finns studier som tyder på att den första detekterbara kognitiva förändringar i samband med utvecklingen av demens inträffa 10 år innan kliniskt diagnoserbara symtom debuterar. Neurofibrillära studier vid obduktion spårar Alzheimers sjukdom tillbaka till cirka 50 år och kan till och med sträcka sig in i tonåren. Det har ännu inte fastställts om dessa tidiga förändringar kan översättas till detekterbara markörer för kognitiv dysfunktion. Visst saknar nuvarande instrument denna nivå av känslighet. Frågan är då om framtiden, betydligt mer känslig, tester kan identifiera mycket tidigare förändringar i kognitiva funktion relaterad till Alzheimers sjukdom och med adekvat specificitet. Med precisionen hos MemTrax, särskilt med flera tester som ofta upprepas under en längre period, kan det vara möjligt för första gången att spåra minnet och kognitiva förändringar hos individer i riskzonen under ett decennium innan kliniskt uppenbar kognitiv funktionsnedsättning utvecklas. Data om en mängd olika epidemiologiska faktorer (t.ex. fetma, högt blodtryck, posttraumatisk stressyndrom, traumatisk hjärnskada) tyder på att vissa individer redan är predisponerad för minnesstörning och/eller att utveckla demens och Alzheimers sjukdom i fyrtioårsåldern eller tidigare. Dessa utbredda populationer på risk visar ett tydligt behov av att identifiera och fastställa de tidigaste kognitiva markörerna för tidig neurodegeneration och Alzheimers sjukdom med lämpliga sållningsinstrument.

TACK

Författarna tackar Melissa Zhou för hennes kritik läsning av artikeln.

MYNDIGHETSBIDRAG

XZ deltog i utformningen av recensionen och utarbetade manuskriptet; JWA deltog i att tillhandahålla innehåll relaterat till MemTrax och revidera manuskriptet.