Напредак у инструментима за скрининг за Алцхајмерову болест

ПМИД: 31942517
ПМЦИД: ПМЦКСНУМКС
дои: 10.1002/агм2.12069

Апстрактан

У својој основној основи, Алцхајмерова болест (АД) је патолошки процес који утиче на неуропластичност, што доводи до специфичног поремећаја епизодног памћења. Овај преглед ће пружити образложење за позиве за скрининг за рано откривање Алцхајмерове болести, проценити тренутно доступне когнитивне инструменте за откривање Алцхајмерове болести и фокусирати се на развој МемТрак-а тест памћења на мрежи, који пружа нови приступ за откривање раних манифестација и прогресије деменције повезане са Алцхајмеровом болешћу. МемТрак процењује метрику која одражава ефекте неуропластичних процеса на учење, памћење и спознају, на које утичу старост и Алцхајмерова болест, посебно епизодне меморијске функције, које се тренутно не могу измерити са довољно прецизности за смислену употребу. Даљи развој МемТрак-а би био од велике вредности за рано откривање Алцхајмерове болести и пружио би подршку за тестирање раних интервенција.

УВОД

Алцхајмерова болест (АД) је подмукла, прогресивна и иреверзибилна неуродегенеративна болест за коју се тренутно сматра да почиње да утиче на мозак око 50 година пре потпуне манифестације болести (Браак стадијум В). Као водећи узрок деменције, што чини 60-70% свих случајева деменције, АД погађа око 5.7 Американаца и преко 30 милиона људи широм света. Према „Свету Извештај о Алцхајмеру 2018“, постоји нови случај деменције развија сваке 3 секунде широм света и 66% пацијената са деменцијом живи у земљама са ниским и средњим приходима.

Алцхајмерова болест је једина велика болест која тренутно нема ефикасне начине да излечи, преокрене, заустави или чак успори напредовање болести када симптоми почну. Упркос напретку оствареном у разумевање основне патофизиологије Алцхајмерове болести, лечење ове болести је мало напредовало од када је Алоис Алцхајмер први пут пријавио АД 1906. године. Тренутно је само пет лекова од стотина тестираних агенаса одобрено од стране Америчка администрација за храну и лекове за лечење АД, укључујући четири инхибитора холинестеразе — тетрахидроаминоакридин (Тацрине, који је повучен са тржишта због проблема са токсичношћу), донепезил (Арицепт), ривастигмин (Екелон) и галантамин (Разадине) — један модулатор НМДА рецептора (мемантин [Наменда ]), и комбинација мемантина и донепезила (Намзарић). Ови агенси су показали само скромне способности да модификују ефекте Алцхајмерова болест на учењу, памћење и когницију у релативно кратком временском периоду, али нису показали значајне ефекте на прогресију болести. Са просечним током болести од 8-12 година и последњим годинама које захтевају негу нон-стоп, укупна процењена светска цена деменције у 2018. била је 1 трилион долара и она ће порасти на 2 трилиона долара до 2030. Ова процењена цена је верује се да је потцењен с обзиром на потешкоће у процени распрострањености и трошкова деменције. На пример, Јиа и сарадници су проценили да је цена Алцхајмерове болести у Кини била знатно већа од оних цифара коришћених у „Светском извештају о Алцхајмеру 2015“ заснованом на Ванг ет ал.

Развијен у континуитету, АД почиње клинички асимптоматском претклиничком фазом и наставља се кроз рану фазу са благо когнитивно оштећење (МЦИ; или продромал АД) који утиче на способност складиштења нових информација у епизодично памћење и прогресивни губитак старих сећања пре него што на крају доведе до потпуно испољљене деменције.

КОРИСТ РАНОГ ОТКРИВАЊА АД

Тренутно се дефинитивна дијагноза АД и даље ослања на постмортем патолошко испитивање, иако чак и ова анализа може бити сложена. Иако је постигнут значајан напредак у биомаркерима АД, клиничка дијагноза АД остаје процес елиминације других узрока деменције. Процењује се да око 50% пацијената са АД није дијагностиковани током живота у развијеним земљама и још више Алцхајмерове болести пацијенти у земљама са ниским и средњим приходима вероватно немају дијагнозу.

Нагласак на раном откривању са накнадном раном интервенцијом све више добија на снази као најбољи начин акције за борбу против АД. Уложени су значајни напори ка идентификацији ефективних превентивне мере које могу смањити учесталост деменције и Алцхајмерове болести. Дугорочне накнадне студије су показале, на пример, да је придржавање Медитеранско-дијететских приступа за заустављање хипертензије (ДАСХ) интервенције за неуродегенеративно кашњење (МИНД) дијете било повезан са смањењем развоја АД за 53% и да су физичке и менталне активности средњих година повезане са значајним падом деменције развој уз упозорење да је ове врсте студија тешко контролисати.

Иако Радна група за превентивне услуге Сједињених Држава није препоручила скрининг на деменцију у популацијама без симптома на основу доказа доступних пре краја 2012. године, скрининг код људи са симптомима и са високим ризиком од Алцхајмерова болест је важна за рано откривање и дијагноза Алцхајмерове болести, а посебно је критична за припрему пацијената и чланова породице за будућу прогнозу болести. Штавише, с обзиром на нове доказе о потенцијално ефикасним превентивним мерама и предностима раног дијагноза Алцхајмерове болести које Удружење за Алцхајмерову болест наводи у посебном извештају под насловом „Алцхајмерова болест: финансијске и личне користи од ране дијагнозе“ у својим „Бројкама и чињеницама о Алцхајмеровој болести“ за 2018. – укључујући медицинске, финансијске, социјалне и емоционалне користи за које верујемо да превентивне Радна група за услуге би могла да ревидира своју препоруку у блиској будућности у корист скрининга људи старијих од одређеног узраста без симптома за АД.

Епизодично памћење је најраније когнитивне функције на које утиче Алцхајмерова болест а рано откривање Алцхајмерове болести омета недостатак погодног, поновљивог, поузданог, кратког и пријатног алата који обезбеђује аутоматско праћење прогресије током времена и који се лако примењује. Постоји велика потреба за инструментима за процену епизодне меморије који су валидирани и широко доступни за употребу дом и у ординацији за скрининг и рано откривање деменције и Алцхајмерове болести. Иако је постигнут напредак коришћењем биомаркера крви и цереброспиналне течности, генетског тестирања на гене ризика и снимања мозга (укључујући МРИ и позитрон-емисиону томографију) за предикацију и рано откривање Алцхајмерове болести болести, такве некогнитивне мере су само у даљини повезане са патологијом Алцхајмерове болести. Ниједан стриктно биохемијски маркер тренутно не одражава било какве промене у мозгу које су блиско повезане са основним аспектом Алцхајмерове болести, посебно промена у и губитак синаптичке функције у вези са кодирањем нових информација за епизодно памћење. Браин имагинг одражава губитак синапсе, који се манифестује или као локални губитак метаболизма или смањен проток крви, или смањење синаптичких маркера код живих пацијената, али не одражава на адекватан начин стварне когнитивне дисфункције које карактеришу деменцију Алцхајмерове болести. Док АПОЕ генотип утиче на старост АД рани почетак, амилоидни биомаркери само одражавају подложност деменцији, а тау има сложен, али неспецифичан однос са деменцијом. Све такве мере је тешко добити, скупе и не могу се лако или често понављати. Детаљне расправе о овим факторима повезаним са Алцхајмеровом болешћу су бројне у литератури и заинтересовани читаоци могу да прегледају неколико рецензија и референци у њима.

Постоје три врсте когнитивна процена инструменти за скрининг Алцхајмерове болести: (1) инструменти које даје здравствени радник; (2) инструменти који се сами управљају; и (3) инструменте за извештавање информатора. Овај преглед ће укратко сумирати тренутно доступне инструменте који се примењују од стране здравствених радника и статус инструмента за скрининг који се самостално примењује који има потенцијал да (1) открије ране когнитивне промене повезане са АД пре него што симптоми почну и (2) процени прогресију болести.

ИНСТРУМЕНТИ ЗА СКРИНИНГ ОГЛАСА КОЈЕ АДМИНИСТРИРАЈУ ЗДРАВСТВЕНИ ДАЦА

Приликом избора треба узети у обзир следеће Скрининг за Алцхајмерову болест инструмент или комплементарни инструменти:

Сврхе и подешавања кампање скрининга. На пример, за широки национални програм скрининга Алцхајмерове болести, коришћење инструмента који се лако примењује, робустан и валидан би био пожељнији. С друге стране, у клиничком окружењу, тачност и способност разликовања различитих типова деменције били би пожељнији.
Разматрање трошкова, укључујући цену инструмента и обуку и време администрације здравствених радника.
Практична разматрања, укључујући прихватљивост инструмента за регулаторне агенције, клиничаре, пацијенте; лакоћа администрације, бодовања и тумачења резултата, укључујући објективност инструмента (тј. утицај техничара/клиничара који спроводи тест и на тест и на резултате); дужина времена потребног за завршетак; и еколошки захтеви.
Разматрање својстава инструмента, укључујући: осетљивост на старост, пол, образовање, језик и културу; психометријска својства, укључујући динамички опсег; тачност и прецизност; валидност и поузданост, укључујући робусност (минимизирање промена у вези са употребом инструмента од, на пример, различитих евалуатора на резултатима теста) и робусност (минимизирање варијабилности резултата теста везаних за различите локације и окружења); и специфичност и осетљивост. Чврстост и робусност су посебно важни при одабиру инструмента који ће се користити за велику националну кампању скрининга на Алцхајмерову болест.

Идеалан инструмент за скрининг Алцхајмерове болести био би применљив на пол, године и осетљивост на ране промене које указују на Алцхајмерову болест болест пре очигледне манифестације клиничких симптома. Штавише, такав инструмент треба да буде неутралан у погледу језика, образовања и културе (или барем прилагодљив) и да може да се примењује широм света уз минималне потребе за унакрсном валидацијом у различитим културама. Такав инструмент тренутно није доступан, иако су у том правцу покренути напори са развојем МемТрак тест меморије система, о чему ће бити речи у следећем одељку.

Клиничари су почели да развијају инструменте когнитивне процене 1930-их и током година је развијен велики број инструмената. Објављене су одличне рецензије о бројним инструментима—укључујући Мини-Ментал Стате Екаминатион, Монтреал Цогнитиве Ассессмент (МоЦА), Мини-Цог, Оштећење памћења Сцреен (МИС) и Кратки Алцхајмеров екран (БАС)—који се могу користити у скринингу и раном откривању Алцхајмерове болести коју спроводи здравствени радник. Један од најпажљивије развијених скрининг тестова је БАС, који траје око 3 минута. Сваки од ових инструмената мери јединствене, али често преклапајуће скупове когнитивних функција. Добро је познато да сваки тест има своје јединствене карактеристике и корисност, а комбинација инструмената се често користи за потпуну процену у клиничком окружењу. Треба напоменути да је већина ових инструмената прво развијена на енглеском језику у западном културном контексту и стога захтевају познавање оба. Значајни изузеци укључују Меморија и извршни скрининг (МЕС), који је развијен на кинеском, и Тест промене памћења, који је развијен на шпанском.

Табела 1 наводи валидиране инструменте погодне за скрининг Алцхајмерове болести у различитим окружењима и које препоручују Де Роецк ет ал на основу систематског прегледа кохортних студија. За екране широм популације, МИС се препоручује као кратак инструмент за скрининг (<5 минута) и МоЦА као дужи инструмент за скрининг (>10 минута). Оба ова теста су првобитно развијена на енглеском језику, а МоЦА има много верзија и превода, тако да је потребно размотрити варијације између верзија. У окружењу клинике за меморију, МЕС се препоручује као додатак МИС-у и МоЦА-у како би се боље разликовало Деменција типа Алцхајмерове болести и деменција фронтотемпоралног типа. То је важно је напоменути да резултати скрининг тестова нису дијагноза, већ важан први корак ка правилном откривању и лечењу АД од стране клиничара. Табела 1. Препоручени инструменти за скрининг за Алцхајмерову болест (АД) који препоручују Де Роецк ет ал

	Трајање (мин)	Меморија	Језик	Оријентација	Извршне функције	Пракса	Визуопросторне способности	Пажња	Погодан за	Специфичност за АД	Осетљивост за АД
МИС	4	Y							Екран заснован на популацији	100%	100%
Цлиниц	100%	NR
МоЦА	10-15	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Екран заснован на популацији	100%	100%
Цлиниц	100%	100%
MES	7	Y			Y				Цлиниц	100%	100%

АД, Алцхајмерова болест; МЕС, Мемори анд Екецутиве Сцреенинг; МИС, екран за оштећење меморије; МОЦА, Монтреалска когнитивна процена; НР, није пријављено; И, назначена функција измерена.

Са спознајом да Алцхајмерова болест се развија у континуитету током дугог временског периода, потенцијално се протеже више од пет деценија пре манифестације деменције потпуног почетка, инструмент који би могао више пута да мери епизодно памћење и друге когнитивне функције, као што су пажња, извршење и брзина одговора, лонгитудинално и у различитим контекстима (кућа насупрот здравственом центру) широм света, веома је тражен.

ТРЕНУТНИ СТАТУС ИНСТРУМЕНТА ЗА СКРИНИНГ ОГЛАСА КОЈИ СЕ МОГУ САМОУПРАВЉАТИ

Тачно мерење од Алцхајмерова болест од претклиничке фазе преко прогресије до благе деменције неопходна је за рано откривање Алцхајмерове болести, али још увек није идентификован робустан алат за ову сврху. Како је Алцхајмерова болест претежно поремећај неуропластичности, централна Проблем постаје идентификовање инструмента или инструмената који могу прецизно испитати Алцхајмерову болест специфичне промене у свим стадијумима Алцхајмерове болести. Такође је од кључне важности да будете у могућности да измерите ове промене користећи метрику која је универзална за популацију, али је јединствена за појединца током времена, да се открије интеракција између Алцхајмерове болести и последица нормалног старења, и да се процени где се субјект налази на континууму раног когнитивно опадање повезана са Алцхајмеровом болешћу у односу на нормално старење. Такав инструмент или инструменти би на прави начин обезбедили адекватан упис, придржавање протокола и задржавање субјеката који ће вероватно имати користи од терапијских интервенција и омогућити дизајнирање третмана и процену њихове ефикасности.

Испитивање неколико когнитивних теорија и приступа процени памћења идентификовало је задатак континуираног препознавања (ЦРТ) као парадигму која има одговарајућу теоријску основу за развој рана Алцхајмерова болест мерни инструмент. ЦРТ се широко примењују у академским окружењима за проучавајте епизодно памћење. Коришћењем компјутеризованог ЦРТ-а на мрежи, епизодна меморија се може мерити у било ком интервалу, чак и неколико пута дневно. Такав ЦРТ може бити адекватно прецизан за мерење суптилних промена повезаних са раним Алцхајмерове болести и разликују ове промене од других неуролошких оштећења и уобичајених промене у вези са узрастом. МемТрак меморијски тест развијен за ову сврху је један такав онлајн ЦРТ и доступан је на Ворлд Виде Веб-у од 2005 (ввв.мемтрак.цом). МемТрак има јаку валидност лица и конструкције. Слике су одабране као подстицаји како би се утицаји језика, образовања и културе минимизирали ради лакшег прилагођавања у различитим земљама широм света, што се показало као случај са имплементацијом кинеске верзије у Кини (ввв.мемтрак. цн и развој ВеЦхат мини верзија програма за прилагођавање навикама корисника у Кини).

МемТрак тест меморије представља 50 стимулуса (слика) субјектима који су упућени да прате сваки стимулус и детектују понављање сваког стимулуса помоћу једног одговора који се генерише најбрже што субјект може. А МемТрак тест траје мање од 2.5 минута и мери тачност меморије научених задатака (представљено као проценат тачних [ПЦТ]) и времена препознавања (просечно време реакције тачних одговора [РГТ]). МемТрак ПЦТ мере одражавају неурофизиолошке догађаје који се дешавају током фаза кодирања, складиштења и преузимања који подржавају епизодно памћење. МемТрак РГТ мере одражавају ефикасност визуелног система мозга и мреже визуелног препознавања за идентификацију сложених поновљених стимулуса, као и извршне и друге когнитивне функције и брзину мотора. Мозак има неколико корака за обраду визуелних информација и њихово складиштење у дистрибуирану мрежу неурона. Брзина препознавања одражава колико је времена можданим мрежама потребно да се поклопе са стимулусом који је недавно представљен и изврши одговор. Основни недостатак ране Алцхајмерове болести је неуспех у успостављању мрежног кодирања, тако да се информације све мање адекватно складиште да би биле тачно или ефикасно препознате.

Штавише, МемТрак такође испитује инхибицију. Субјект је упућен да реагује током теста само када је присутан поновљени стимулус/сигнал. Исправно одбијање је када субјект не реагује на слику приказану први пут. Сходно томе, субјект мора да инхибира импулс да одговори на нову слику, што може бити посебно изазовно након што се прикажу две или три узастопне поновљене слике. Дакле, лажно позитивни одговори су индикација дефицита у инхибиторним системима фронталних режњева, а такав образац дефицита јавља се код пацијената са фронтотемпоралном деменцијом (Асхфорд, клиничко посматрање).

МемТрак сада користи преко 200,000 појединаца у четири земље: Француска (ХАППИнеурон, Инц.); Сједињене Државе (мозак Здравље Регистри, лидер у регрутовању за Алцхајмерову болест и студије МЦИ, Холандија (Универзитет у Вагенингену); и Кина (СЈН Биомед ЛТД). Подаци упоређивање МемТрак-а са МоЦА код старијих пацијената из Холандије показује да МемТрак може да процени когнитивне функције разликују нормалне старије од особа са благим когнитивна дисфункција. Штавише, чини се да МемТрак разликује Паркинсонову/Левијеву болест телесна деменција (успорено време препознавања) од деменције типа Алцхајмерове болести на основу времена препознавања, што потенцијално може допринети већој дијагностичкој тачности. Објављена студија случаја је такође показала да би се МемТрак могао користити за праћење ефикасности за ефикасне терапијске интервенције у рана Алцхајмерова болест болесника.

Потребне су додатне студије да би се утврдило:

МемТрак-ова прецизност, посебно у разликовању уобичајених ефеката везаних за узраст на когницију, укључујући учење и памћење, од лонгитудиналних промена повезаних са раном АД.
Специфичан однос МемТрак метрика са континуумом Прогресија Алцхајмерове болести од врло раног благог когнитивног оштећења до умерене деменције. Пошто се МемТрак може често понављати, овај приступ може потенцијално да обезбеди когнитивну основу и може да укаже на клинички релевантне промене током времена.
Да ли МемТрак може да мери когнитивни пад (СЦД) субјекта. Тренутно не постоје објективни инструменти за процену који би могли да открију ИСС. Јединствена својства МемТрак-а захтевају детаљну студију његове корисности за откривање ИСС и једна студија је тренутно у току у Кини у том погледу.
У којој мери МемТрак тест може предвидети будуће промене код пацијената са Алцхајмеровом болешћу самостално иу комбинацији са другим тестовима и биомаркерима.
Корисност од МемТрак и метрике изведене из МемТрак мера саме или у комбинацији са другим тестовима и биомаркерима као што је Алцхајмерова болест дијагностика болести у клиници.

БУДУЋИ ПРАВЦИ

За клиничко и друштвено прихватање, требало би да постоји анализа „исплативости“ за одређивање користи од теста за рано откривање Алцхајмерове болести и инструменте за рано откривање. Када треба започети скрининг за Алцхајмерову болест је важно питање које захтева будуће разматрање. Ово одређивање у великој мери зависи од тога колико рано пре појаве симптома може бити откривен клинички релевантан дефицит. Постоје студије које указују да је први уочљиве когнитивне промене повезане са развојем деменције настају 10 година пре појаве клинички дијагностиљивих симптома. Неурофибриларне студије на обдукцији прате Алцхајмерову болест уназад до око 50 година и могу се чак проширити на адолесценцију. Тек треба да се утврди да ли се ове ране промене могу превести у детективне маркере когнитивна дисфункција. Наравно, садашњим инструментима недостаје овај ниво осетљивости. Питање је онда да ли будућа, знатно осетљивија, тестови могу идентификовати много раније промене у когнитивним функције повезане са Алцхајмеровом болешћу и са адекватном специфичношћу. Са прецизношћу МемТрак-а, посебно са вишеструким тестирањем које се често понавља током дужег периода, могло би бити могуће по први пут пратити меморију и когнитивне промене код појединаца у ризику више од једне деценије пре клинички очигледног когнитивног оштећења развија. Подаци о разним епидемиолошким факторима (нпр. гојазност, хипертензија, посттрауматски стресни поремећај, трауматска повреда мозга) сугеришу да су неки појединци већ предиспонирани на оштећење памћења и/или на развој деменције и Алцхајмерове болести у четрдесетим или раније. Ове широко распрострањене популације на ризик показује јасну потребу да се идентификују и одреде најранији когнитивни маркери ране неуродегенерације и Алцхајмерове болести са одговарајућим инструментима за скрининг.

ПРИЗНАЊА

Аутори захваљују Мелисси Зхоу на њеној критици читање чланка.

ДОПРИНОСИ АУТОРА

КСЗ је учествовао у осмишљавању рецензије и израдио рукопис; ЈВА је учествовала у обезбеђивању садржаја који се односи на МемТрак и ревизији рукописа.