Достижения в области инструментов для скрининга болезни Альцгеймера

PMID: 31942517
PMCID: PMC6880670
DOI: 10.1002/АГМ2.12069

Абстрактные

В своей фундаментальной основе, Болезнь Альцгеймера (БА) — патологический процесс, влияющий на нейропластичность, приводящий к специфическим нарушениям эпизодической памяти. Этот обзор даст обоснование призывов к скринингу для раннего выявления болезни Альцгеймера, оценит доступные в настоящее время когнитивные инструменты для выявления болезни Альцгеймера и сосредоточит внимание на разработке MemTrax. тест памяти онлайн, который обеспечивает новый подход к обнаружению ранних проявлений и прогрессирования деменции, связанной с болезнью Альцгеймера. MemTrax оценивает показатели, отражающие влияние нейропластических процессов на обучение, память и познание, на которые влияют возраст и Болезнь Альцгеймера, особенно функции эпизодической памяти, которые в настоящее время не могут быть измерены с достаточной точностью для осмысленного использования. Дальнейшее развитие MemTrax будет иметь большое значение для раннее выявление болезни Альцгеймера и окажет поддержку в тестировании ранних вмешательств.

ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой коварное, прогрессирующее и необратимое нейродегенеративное заболевание, которое, как в настоящее время считается, начинает поражать мозг примерно за 50 лет до полного проявления заболевания (стадия V по Брааку). Как ведущий причина слабоумия, на долю которого приходится 60-70% всех случаев деменции, AD поражает около 5.7 американцев и более 30 миллионов человек во всем мире. По данным «Всемирной Alzheimer Report 2018», есть новый случай деменции развивается каждые 3 секунды во всем мире, а 66% пациентов с деменцией проживают в странах с низким и средним уровнем дохода.

Болезнь Альцгеймера — единственное серьезное заболевание, для которого в настоящее время нет эффективных способов излечения, обращения вспять, остановки или даже замедления прогрессирования заболевания после появления симптомов. Несмотря на успехи, достигнутые в понимание лежащей в основе патофизиологии болезни Альцгеймера, лечение этого заболевания мало продвинулось с тех пор, как Алоис Альцгеймер впервые сообщил об БА в 1906 году. В настоящее время только пять лекарств из сотен испытанных агентов были одобрены США по продовольствию и медикаментам для лечения БА, включая четыре ингибитора холинэстеразы — тетрагидроаминоакридин (такрин, который был изъят из продажи из-за проблем с токсичностью), донепезил (арисепт), ривастигмин (экселон) и галантамин (разадин) — один модулятор рецептора NMDA (мемантин [Namenda ]), а также комбинацию мемантина и донепезила (намзарик). Эти агенты продемонстрировали лишь скромные способности модифицировать эффекты Болезнь Альцгеймера при обучении, память и познание в течение относительно коротких периодов времени, но они не показали значительного влияния на прогрессирование заболевания. При средней продолжительности заболевания 8-12 лет и в последние годы, требующих круглосуточного ухода, общая предполагаемая мировая стоимость деменции в 2018 году составила 1 триллион долларов США, а к 2 году она вырастет до 2030 триллионов долларов США. считается недооцененным, учитывая сложность оценки распространенности деменции и стоимости. Например, Цзя и др. подсчитали, что стоимость болезни Альцгеймера в Китае была значительно выше, чем цифры, используемые во «Всемирном отчете о болезни Альцгеймера за 2015 г.», основанном на Wang et al.

Развиваясь непрерывно, БА начинается с клинически бессимптомной доклинической фазы и продолжается через раннюю фазу с умеренных когнитивных нарушений (MCI; или продромальный AD), влияющий на способность хранить новую информацию в эпизодической памяти и прогрессирующую потерю старых воспоминаний, прежде чем в конечном итоге привести к полностью выраженной деменции.

ПРЕИМУЩЕСТВА РАННЕГО ОБНАРУЖЕНИЯ ОБЪЯВЛЕНИЯ

В настоящее время окончательный диагноз БА по-прежнему основывается на патологоанатомическом исследовании, хотя даже этот анализ может быть сложным. Несмотря на значительный прогресс в биомаркерах БА, клиническая диагностика БА остается процессом устранения других причин деменции. Подсчитано, что около 50% пациентов с БА не диагностированных при жизни в развитых странах и тем более болезни Альцгеймера пациентов в странах с низким и средним уровнем дохода, вероятно, не диагностированы.

Акцент на раннее выявление с последующим ранним вмешательством все больше набирает обороты как наилучший способ борьбы с болезнью Альцгеймера. Значительные усилия были предприняты для выявления эффективных профилактические меры, которые могут снизить заболеваемость деменцией и болезнью Альцгеймера. Долгосрочные последующие исследования показали, например, что соблюдение средиземноморской диеты, направленной на остановку гипертензии (DASH) для лечения нейродегенеративной задержки (MIND), было связаны со снижением развития болезни Альцгеймера на 53%, а физическая и умственная активность в среднем возрасте связаны со значительным снижением деменции. развитие с оговоркой, что такие исследования трудно контролировать.

Хотя скрининг на деменцию у бессимптомного населения не был рекомендован Целевой группой профилактических служб США на основании фактических данных, доступных до конца 2012 г., скрининг у людей с симптомами и с высоким риском развития Болезнь Альцгеймера важна для раннего выявления и диагностики болезни Альцгеймера, и имеет особенно важное значение для подготовки пациентов и членов их семей к будущему прогнозу болезни. Кроме того, учитывая новые данные о потенциально эффективных профилактических мерах и преимуществах раннего диагностика болезни Альцгеймера что Ассоциация Альцгеймера изложила в специальном отчете под названием «Болезнь Альцгеймера: финансовые и личные выгоды от ранней диагностики» в своем «Фактах и цифрах о болезни Альцгеймера» за 2018 г., включая медицинские, финансовые, социальные и эмоциональные преимущества, Целевая группа по услугам может пересмотреть свои рекомендации в ближайшем будущем в пользу скрининга людей старше определенного возраста без симптомов БА.

Эпизодическая память – самая ранняя когнитивная функция, на которую влияет болезнь Альцгеймера и раннее выявление болезни Альцгеймера затруднено из-за отсутствия удобного, воспроизводимого, надежного, краткого и приятного инструмента, который обеспечивает автоматическое отслеживание прогрессирования во времени и прост в применении. Существует острая потребность в проверенных и широко доступных инструментах для оценки эпизодической памяти. главная и в кабинете врача для скрининга и раннего выявления деменции и болезни Альцгеймера. Хотя был достигнут прогресс в использовании биомаркеров крови и спинномозговой жидкости, генетического тестирования генов риска и визуализации мозга (включая МРТ и позитронно-эмиссионную томографию) для прогнозирования и раннее выявление болезни Альцгеймера болезни, такие некогнитивные показатели лишь отдаленно связаны с патологией болезни Альцгеймера. В настоящее время нет строго биохимических маркеров, отражающих какие-либо изменения мозга, тесно связанные с фундаментальным аспектом болезни Альцгеймера, в частности с изменением и потеря синаптической функции, связанной с кодированием новой информации для эпизодической памяти. Исследования мозга отражает потерю синапсов, которая проявляется либо локальной потерей метаболизма, либо снижением кровотока, либо уменьшением синаптических маркеров у живых пациентов, но неадекватно отражает фактические когнитивные дисфункции, характеризующие деменцию при болезни Альцгеймера. В то время как Апо генотип влияет на возраст AD раннее началоамилоидные биомаркеры отражают только предрасположенность к деменции, а тау имеет сложную, но неспецифическую связь с деменцией. Все такие меры трудно получить, они дорогостоящие, и их нельзя легко или часто повторять. Подробные обсуждения этих факторов, связанных с болезнью Альцгеймера, многочисленны в литературе, и заинтересованные читатели могут изучить несколько обзоров и ссылок в них.

Существует три типа когнитивная оценка инструменты для скрининга болезни Альцгеймера: (1) инструменты, которыми управляет поставщик медицинских услуг; (2) самоуправляемые инструменты; и (3) инструменты для сообщения осведомителей. В этом обзоре кратко изложены доступные в настоящее время инструменты, управляемые поставщиком медицинских услуг, и статус инструмента для самостоятельного скрининга, который может (1) обнаруживать ранние когнитивные изменения, связанные с БА, до появления симптомов и (2) оценивать прогрессирование заболевания.

ИНСТРУМЕНТЫ ПРОВЕРКИ РЕКЛАМЫ, УПРАВЛЯЕМЫЕ ВРАЧОМ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

При выборе Скрининг болезни Альцгеймера инструмент или дополнительные инструменты:

Цели и настройки скрининговой кампании. Например, для крупномасштабной общенациональной программы скрининга болезни Альцгеймера предпочтительнее использовать простой в управлении, надежный и достоверный инструмент. С другой стороны, в клинических условиях более желательны точность и способность дифференцировать различные типы деменции.
Соображения стоимости, включая стоимость инструмента, обучение медицинских работников и время администрирования.
Практические соображения, в том числе приемлемость прибора для регулирующих органов, клиницистов, пациентов; простота проведения, подсчета и интерпретации результатов, включая объективность инструментария (т. е. влияние техника/врача, проводящего тест, как на тест, так и на баллы); продолжительность времени, необходимого для завершения; и экологические требования.
Соображения свойств инструмента, в том числе: чувствительность к возрасту, полу, образованию, языку и культуре; психометрические характеристики, включая динамический диапазон; тщательность и точность; валидность и надежность, в том числе надежность (минимизация изменений, связанных с использованием инструмента, например, от разных оценщиков результатов испытаний) и надежность (минимизация изменчивости результатов испытаний, связанных с различными местами и средами); и специфичность и чувствительность. Прочность и надежность являются особенно важными соображениями при выборе прибора для использования в крупномасштабной национальной кампании по скринингу болезни Альцгеймера.

Идеальный инструмент для скрининга болезни Альцгеймера должен применяться независимо от пола, возраста и чувствительности к ранние изменения, указывающие на болезнь Альцгеймера заболевания до явного проявления клинических симптомов. Кроме того, такой инструмент должен быть нейтральным к языку, образованию и культуре (или, по крайней мере, быть адаптируемым) и иметь возможность применяться во всем мире с минимальными потребностями в перекрестной проверке в разных культурах. Такой инструмент в настоящее время недоступен, хотя усилия в этом направлении были начаты с разработкой Тест памяти MemTrax системы, о которой пойдет речь в следующем разделе.

Клиницисты начали разрабатывать инструменты когнитивной оценки в 1930-х годах, и за эти годы было разработано большое количество инструментов. Были опубликованы отличные обзоры по ряду инструментов, включая мини-тест психического состояния, Монреальский когнитивный тест (MoCA), мини-ког, Ухудшение памяти Скрининг (MIS) и краткий скрининг на болезнь Альцгеймера (BAS) — их можно использовать для скрининга и раннего выявления болезни Альцгеймера, проводимого поставщиком медицинских услуг. Одним из наиболее тщательно разработанных скрининговых тестов является BAS, который занимает около 3 минут. Каждый из этих инструментов измеряет уникальные, но часто перекрывающиеся наборы когнитивных функций. Хорошо известно, что каждый тест имеет свои уникальные особенности и полезность, и для полной оценки в клинических условиях часто используется комбинация инструментов. Следует отметить, что большинство этих инструментов были впервые разработаны на английском языке в западном культурном контексте и поэтому требуют знакомства с обоими. Известные исключения включают Память и исполнительный скрининг (MES), который был разработан на китайском языке, и Тест на изменение памяти, который был разработан на испанском языке.

Настольные 1 перечислены проверенные инструменты, подходящие для скрининга болезни Альцгеймера в различных условиях и рекомендованные De Roeck et al на основе систематического обзора когортных исследований. Для скрининга всего населения рекомендуется использовать MIS в качестве инструмента для короткого скрининга (<5 минут) и MoCA в качестве инструмента для более длительного скрининга (>10 минут). Оба этих теста изначально были разработаны на английском языке, и у MoCA есть много версий и переводов, поэтому необходимо учитывать различия между версиями. В условиях клиники памяти MES рекомендуется в дополнение к MIS и MoCA, чтобы лучше различать Деменция типа болезни Альцгеймера и деменция лобно-височного типа. это Важно отметить, что результаты скрининговых тестов являются не диагнозом, а важным первым шагом к правильному выявлению и лечению БА клиницистами. Таблица 1. Рекомендуемые инструменты для скрининга болезни Альцгеймера (БА), рекомендованные De Roeck et al.

	Продолжительность (мин)	Память	Язык	ориентация	Исполнительные функции	Практика	Зрительно-пространственные способности	Внимание	Подходит для	Специфичность для AD	Чувствительность к АД
MIS	4	Y							Экран на основе населения	97%	86%
клиника	97%	NR
МоСА	10-15	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Экран на основе населения	82%	97%
клиника	91%	93%
МЧС	7	Y			Y				клиника	99%	99%

AD, болезнь Альцгеймера; MES, память и исполнительный скрининг; MIS, экран ухудшения памяти; MoCA, Монреальский когнитивный тест; NR, не сообщается; Y, указанная функция измерена.

С осознанием того, что Болезнь Альцгеймера развивается непрерывно в течение длительного периода времени, потенциально простирающегося более чем на пять десятилетий назад до проявления полной деменции., инструмент, который может многократно измерять эпизодическую память и другие когнитивные функции, такие как внимание, выполнение и скорость реакции, в продольном направлении и в различных контекстах (дом или медицинский центр) во всем мире, пользуется большим спросом.

ТЕКУЩЕЕ СОСТОЯНИЕ ИНСТРУМЕНТОВ ПРОВЕРКИ РЕКЛАМЫ, КОТОРЫМИ МОЖНО УПРАВЛЯТЬСЯ САМОСТОЯТЕЛЬНО

Точное измерение Болезнь Альцгеймера от доклинической фазы до ее прогрессирования до легкой деменции необходима для раннего выявления болезни Альцгеймера., но надежный инструмент для этой цели еще не найден. Поскольку болезнь Альцгеймера является преимущественно нарушением нейропластичности, центральная проблемой становится идентификация инструмента или инструментов, которые могут точно исследовать болезнь Альцгеймера. специфические изменения на всех стадиях болезни Альцгеймера. Также очень важно уметь измерять эти изменения с помощью метрик, универсальных для населения, но уникальных для отдельных людей с течением времени, для выявления взаимосвязи между болезнью Альцгеймера и последствиями нормального старения, а также для оценки того, где находится субъект в континууме ранних возрастных изменений. снижение когнитивных способностей связанных с болезнью Альцгеймера по сравнению с нормальным старением. Такой инструмент или инструменты должным образом обеспечивали бы адекватное зачисление, соблюдение протокола и удержание субъектов, которые, вероятно, получат пользу от терапевтических вмешательств, и позволили бы разрабатывать методы лечения и оценивать их эффективность.

Тщательное изучение нескольких когнитивных теорий и подходов к оценке памяти определило задачу непрерывного распознавания (CRT) как парадигму, имеющую подходящую теоретическую основу для разработки ранняя болезнь Альцгеймера измерительный прибор. ЭЛТ широко применяются в академических учреждениях для изучать эпизодическую память. С помощью онлайн-компьютерной ЭЛТ эпизодическую память можно измерять с любым интервалом, вплоть до нескольких раз в день. Такая ЭЛТ может быть достаточно точной для измерения тонких изменений, связанных с ранним болезни Альцгеймера и отличить эти изменения от других неврологических нарушений и общих возрастные изменения. Тест памяти MemTrax, разработанный для этой цели, является одним из таких онлайн-тестов CRT и доступен во всемирной паутине с 2005 года (www.memtrax.com). MemTrax имеет сильную лицевую и конструктивную достоверность. Картинки были выбраны в качестве стимулов, чтобы можно было свести к минимуму влияние языка, образования и культуры для легкой адаптации в разных странах мира, что подтвердилось при внедрении китайской версии в Китае (www.memtrax. cn и разработка мини-приложения WeChat версия программы с учетом привычек пользователя в Китае).

Ассоциация Тест памяти MemTrax представляет 50 стимулов (изображений) для испытуемых, которых проинструктировали обращать внимание на каждый стимул и обнаруживать повторение каждого из стимулов с помощью единственного ответа, генерируемого так быстро, как это возможно. А Тест MemTrax длится менее 2.5 минут и измеряет точность памяти изученных элементов (представленных как процент правильных ответов [PCT]) и время узнавания (среднее время реакции на правильные ответы [RGT]). Показатели MemTrax PCT отражают нейрофизиологические события, которые происходят во время фаз кодирования, хранения и извлечения, поддерживающих эпизодическую память. Показатели MemTrax RGT отражают эффективность зрительной системы мозга и сетей визуального распознавания для идентификации сложных повторяющихся стимулов, а также исполнительных и других когнитивных функций и скорости моторики. В мозгу есть несколько этапов обработки визуальной информации и ее хранения в распределенной сети нейронов. Скорость распознавания отражает, сколько времени требуется мозговым сетям, чтобы сопоставить недавно представленный стимул и выполнить ответ. Фундаментальным недостатком ранней болезни Альцгеймера является сбой в установлении сетевого кодирования, так что информация хранится все менее адекватно для ее точного или эффективного распознавания.

Кроме того, MemTrax также исследует ингибирование. Испытуемому дается указание реагировать во время теста только при наличии повторяющегося стимула/сигнала. Правильный отказ – это когда испытуемый не реагирует на картинку, показанную в первый раз. Следовательно, субъект должен подавлять импульс реагировать на новое изображение, что может быть особенно сложным после показа двух или трех последовательных повторяющихся изображений. Следовательно, ложноположительные ответы являются признаком дефицита тормозных систем лобных долей, и такая картина дефицита возникает у больных с лобно-височной деменцией (Эшфорд, клиническое наблюдение).

В настоящее время MemTrax используется более чем 200,000 XNUMX человек в четырех странах: во Франции (HAPPYneuron, Inc.); Соединенные Штаты (Здоровье мозга Registry, лидер по набору на исследования болезни Альцгеймера и MCI, Нидерланды (Университет Вагенинген); и Китай (SJN Biomed LTD). Данные сравнение MemTrax с MoCA у пожилых пациентов из Нидерландов показывает, что MemTrax может оценивать когнитивную функцию, отличая нормальных пожилых людей от людей с легкой когнитивная дисфункция. Кроме того, MemTrax, по-видимому, различает болезнь Паркинсона/Леви. слабоумие тела (замедленное время распознавания) от деменции типа болезни Альцгеймера на основе времени распознавания, что потенциально может способствовать большей точности диагностики. Опубликованное тематическое исследование также показало, что MemTrax можно использовать для отслеживания эффективности эффективных терапевтических вмешательств в ранняя болезнь Альцгеймера болезни пациентов.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить:

Точность MemTrax, особенно в различении общих возрастных эффектов на когнитивные функции, в том числе обучение и память, от продольных изменений, связанных с ранним AD.
Конкретное отношение показателей MemTrax к континууму Прогрессирование болезни Альцгеймера от очень раннего легкого когнитивного нарушения до умеренной деменции. Поскольку MemTrax можно часто повторять, этот подход потенциально может обеспечить когнитивный базовый уровень и может указывать на клинически значимые изменения с течением времени.
Может ли MemTrax измерять снижение когнитивных функций субъекта (SCD). В настоящее время отсутствуют инструменты объективной оценки, позволяющие выявить ВСС. Уникальные свойства MemTrax требуют углубленного изучения его полезности для выявления ВСС, и в настоящее время в Китае проводится одно исследование по этому вопросу.
Степень, в которой Тест MemTrax может предсказать будущие изменения у пациентов с болезнью Альцгеймера самостоятельно и в сочетании с другими тестами и биомаркерами.
Полезность MemTrax и метрики, полученные из MemTrax, измеряют отдельно или в сочетании с другими тестами и биомаркерами, такими как болезнь Альцгеймера. диагностика заболеваний в клинике.

БУДУЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ

Для клинического и общественного признания должен быть проведен анализ «цена-качество» для определения преимуществ тестирования для раннего выявления болезни Альцгеймера и инструментов раннего выявления. Когда следует начинать скрининг на болезнь Альцгеймера, это важный вопрос, требующий рассмотрения в будущем. Это определение в значительной степени зависит от того, насколько рано до появления симптомов может быть выявлен клинически значимый дефицит. Имеются исследования, указывающие на то, что первые обнаруживаемые когнитивные изменения, связанные с развитием деменции возникают за 10 лет до появления клинически диагностируемых симптомов. Нейрофибриллярные исследования при вскрытии прослеживают болезнь Альцгеймера примерно до 50 лет и могут даже распространяться на подростковый возраст. Еще предстоит определить, могут ли эти ранние изменения трансформироваться в обнаруживаемые маркеры когнитивная дисфункция. Конечно, современным приборам не хватает такого уровня чувствительности. Тогда возникает вопрос, будет ли будущее, существенно более чувствительное, тесты могут выявить гораздо более ранние изменения в когнитивных функции, связанной с болезнью Альцгеймера, и с адекватной специфичностью. С точностью MemTrax, особенно при многократном тестировании, часто повторяемом в течение длительного периода времени, впервые стало возможным отслеживать память и когнитивные изменения у лиц из группы риска за десять лет до клинически очевидных когнитивных нарушений развивается. Данные о различных эпидемиологических факторах (например, ожирение, гипертония, посттравматическое стрессовое расстройство, черепно-мозговая травма) позволяют предположить, что некоторые люди уже предрасположенность к ухудшению памяти и/или развитию деменции и болезни Альцгеймера в возрасте сорока лет или раньше. Эти широко распространенные популяции в риск демонстрирует явную необходимость выявления и определения самых ранних когнитивных маркеров ранней нейродегенерации и болезни Альцгеймера с подходящими инструментами скрининга.

БЛАГОДАРНОСТЬ

Авторы благодарят Мелиссу Чжоу за ее критическую чтение статьи.

АВТОРСКИЕ ВЗНОСЫ

XZ участвовал в разработке обзора и составлении рукописи; JWA участвовала в предоставлении контента, касающегося MemTrax, и пересмотре рукописи.