Progrese în instrumentele de screening pentru boala Alzheimer

• PMID: 31942517
• PMCID: PMC6880670
• DOI: 10.1002/agm2.12069

Abstract

La baza sa fundamentală, Boala Alzheimer (AD) este un proces patologic care afectează neuroplasticitatea, ducând la o întrerupere specifică a memoriei episodice. Această revizuire va oferi o justificare pentru apelurile de screening pentru detectarea precoce a bolii Alzheimer, va evalua instrumentele cognitive disponibile în prezent pentru detectarea bolii Alzheimer și se va concentra pe dezvoltarea MemTrax. test de memorie online, care oferă o nouă abordare pentru a detecta manifestările precoce și progresia demenței asociate cu boala Alzheimer. MemTrax evaluează valorile care reflectă efectele proceselor neuroplastice asupra învățării, memoriei și cogniției, care sunt afectate de vârstă și Boala Alzheimer, în special funcțiile de memorie episodică, care în prezent nu pot fi măsurate cu suficientă precizie pentru o utilizare semnificativă. Dezvoltarea în continuare a MemTrax ar fi de mare valoare pentru depistarea precoce a bolii Alzheimer și ar oferi sprijin pentru testarea intervențiilor timpurii.

INTRODUCERE

Boala Alzheimer (AD) este o boală neurodegenerativă insidioasă, progresivă și ireversibilă despre care se consideră în prezent că începe să afecteze creierul cu aproximativ 50 de ani înainte de manifestarea completă a bolii (stadiul V Braak). Ca lider cauza demenței, reprezentând 60-70% din toate cazurile de demență, AD afectează aproximativ 5.7 americani și peste 30 de milioane de oameni din întreaga lume. Potrivit „Lumea Raportul Alzheimer 2018”, există un nou caz de demență dezvoltat la fiecare 3 secunde în întreaga lume și 66% dintre pacienții cu demență trăiesc în țări cu venituri mici și medii.

Boala Alzheimer este singura boală majoră care în prezent nu are modalități eficiente de a vindeca, inversa, opri sau chiar încetini progresia bolii odată ce simptomele apar. În ciuda progreselor făcute în înțelegerea patofiziologiei de bază a bolii Alzheimer, tratamentul pentru această boală a progresat puțin de când AD a fost raportată pentru prima dată de Alois Alzheimer în 1906. În prezent, doar cinci medicamente din sutele de agenți testați au fost aprobate de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente pentru tratamentul AD, inclusiv patru inhibitori de colinesterază - tetrahidroaminoacridină (Tacrine, care a fost scoasă de pe piață din cauza problemelor de toxicitate), donepezil (Aricept), rivastigmină (Exelon) și galantamina (Razadyne) - un modulator al receptorului NMDA (memantina [Namenda] ]), și o combinație de memantină și donepezil (Namzaric). Acești agenți au demonstrat doar abilități modeste de a modifica efectele Boala Alzheimer la învățare, memorie și cogniție pentru perioade relativ scurte de timp, dar nu au arătat efecte semnificative asupra progresiei bolii. Cu o evoluție medie a bolii de 8-12 ani și ultimii ani care necesită îngrijire non-stop, costul total estimat la nivel mondial al demenței în 2018 a fost de 1 trilion USD și acesta va crește la 2 trilioane USD până în 2030. Acest cost estimat este considerată a fi subestimată având în vedere dificultatea de evaluare a prevalenței și costului demenței. De exemplu, Jia și colab. au estimat că costul bolii Alzheimer în China a fost semnificativ mai mare decât cifrele utilizate în „Raportul Alzheimer mondial 2015”, bazat pe Wang și colab.

Dezvoltată pe un continuum, AD începe cu o fază preclinic asimptomatică clinic și continuă printr-o fază incipientă cu deficit cognitiv minor (MCI; sau AD prodromală) care afectează capacitatea de a stoca informații noi în memoria episodică și o pierdere progresivă a amintirilor vechi înainte de a duce în cele din urmă la demență pe deplin manifestată.

BENEFICIUL DETECȚIEI PRECOCE A AD

În prezent, diagnosticul definitiv al AD se bazează încă pe examenul patologic post-mortem, deși chiar și această analiză poate fi complexă. Deși s-au făcut progrese semnificative în ceea ce privește biomarkerii AD, diagnosticul clinic al AD rămâne un proces de eliminare a altor cauze de demență. Se estimează că aproximativ 50% dintre pacienții cu AD nu sunt diagnosticate în timpul vieții în țările dezvoltate și chiar mai mult boala Alzheimer pacienții din țările cu venituri mici și medii sunt probabil nediagnosticați.

Accentul pus pe depistarea precoce, cu intervenția precoce ulterioară, a câștigat din ce în ce mai mult teren ca cea mai bună cale de acțiune pentru combaterea AD. S-au depus eforturi semnificative pentru identificarea efectivelor măsuri preventive care pot reduce incidența demenței și a bolii Alzheimer. Studiile de urmărire pe termen lung au arătat, de exemplu, că aderarea la intervenția DASH (Abordări dietetice mediteraneene pentru stoparea hipertensiunii) pentru dieta cu întârziere neurodegenerativă (MIND) a fost asociat cu o reducere cu 53% a dezvoltării AD și că activitățile fizice și mentale ale vârstei mijlocii sunt asociate cu o scădere substanțială a demenței dezvoltare cu avertismentul că aceste tipuri de studii sunt greu de controlat.

Deși screening-ul pentru demență la populațiile fără simptome nu a fost recomandat de către Grupul operativ al serviciilor preventive din Statele Unite pe baza dovezilor disponibile înainte de sfârșitul anului 2012, screening-ul la persoanele cu simptome și cu risc crescut de Boala Alzheimer este importantă pentru depistarea precoce și diagnosticul bolii Alzheimer și este deosebit de critic pentru pregătirea pacienților și a membrilor familiei pentru prognoza viitoare a bolii. În plus, având în vedere noile dovezi ale măsurilor preventive potențial eficiente și beneficiile precoce diagnosticul bolii Alzheimer pe care Asociația Alzheimer le subliniază într-un raport special intitulat „Boala Alzheimer: Beneficiile financiare și personale ale diagnosticului precoce” în „Cifre și fapte ale bolii Alzheimer” din 2018 – inclusiv beneficii medicale, financiare, sociale și emoționale, credem că Statele Unite ale Americii Preventive Grupul de lucru al serviciilor își poate revizui recomandarea în viitorul apropiat în favoarea screening-ului persoanelor peste o anumită vârstă fără simptome pentru AD.

Memoria episodică este cea mai veche funcția cognitivă care este afectată de boala Alzheimer iar depistarea precoce a bolii Alzheimer este împiedicată de lipsa unui instrument convenabil, repetabil, fiabil, scurt și plăcut care oferă urmărirea automată a progresiei în timp și este ușor de administrat. Există o nevoie majoră de instrumente de evaluare a memoriei episodice care sunt validate și disponibile pe scară largă pentru a fi utilizate Acasă și într-un cabinet medical pentru screening-ul și depistarea precoce a demenței și a bolii Alzheimer. Deși s-au înregistrat progrese folosind biomarkeri din sânge și lichid cefalorahidian, teste genetice pentru gene de risc și imagistica cerebrală (inclusiv RMN și tomografia cu emisie de pozitroni) pentru predicție și depistarea precoce a bolii Alzheimer boala, astfel de măsuri noncognitive sunt legate doar în mod îndepărtat de patologia bolii Alzheimer. Niciun marker strict biochimic nu reflectă în prezent modificări ale creierului strâns legate de aspectul fundamental al bolii Alzheimer, în special schimbarea și pierderea funcției sinaptice legate de codificarea de noi informații pentru memoria episodică. Creierul imagistic reflectă pierderea sinapselor, care se manifestă fie ca pierdere locală a metabolismului sau scăderea fluxului sanguin, fie scăderea markerilor sinaptici la pacienții vii, dar nu reflectă în mod adecvat disfuncțiile cognitive reale care caracterizează demența bolii Alzheimer. In timp ce APOE genotipul afectează vârsta AD debut precoce, biomarkerii amiloizi reflectă doar susceptibilitatea la demență, iar tau are o relație complexă, dar nespecifică, cu demența. Toate aceste măsuri sunt greu de obținut, costisitoare și nu pot fi repetate ușor sau frecvent. Discuțiile detaliate despre acești factori legați de boala Alzheimer sunt numeroase în literatură, iar cititorii interesați pot examina mai multe recenzii și referințe din acestea.

Există trei tipuri de evaluarea cognitivă instrumente pentru screening-ul bolii Alzheimer: (1) instrumente care sunt administrate de un furnizor de asistență medicală; (2) instrumente care se autoadministra; și (3) instrumente pentru raportarea informatorilor. Această revizuire va rezuma pe scurt instrumentele administrate de furnizorii de sănătate disponibile în prezent și starea unui instrument de screening auto-administrat care are potențialul de a (1) detecta modificări cognitive precoce legate de AD înainte de a începe simptomele și (2) de a evalua progresia bolii.

INSTRUMENTE DE SCREEING Anunțuri ADMINISTRATE DE UN FURNIZOR DE SĂNĂTATE

Următoarele ar trebui să fie luate în considerare atunci când alegeți un Screeningul bolii Alzheimer instrument sau instrumente complementare:

1. Scopurile și setările campaniei de screening. De exemplu, pentru un program național de depistare a bolii Alzheimer pe scară largă, ar fi preferată utilizarea unui instrument ușor de administrat, robust și valid. Pe de altă parte, într-un cadru clinic, precizia și capacitatea de a diferenția diferitele tipuri de demență ar fi mai de dorit.
2. Considerente legate de costuri, inclusiv costul instrumentului și timpul de instruire și administrare a furnizorilor de servicii medicale.
3. Considerente practice, inclusiv acceptabilitatea instrumentului pentru agențiile de reglementare, clinicieni, pacienți; ușurința în administrare, punctare și interpretare a scorurilor, inclusiv obiectivitatea instrumentului (adică, influența tehnicianului/clinicianului care administrează testul atât asupra testului, cât și asupra scorurilor); perioada de timp necesară pentru finalizare; și cerințele de mediu.
4. Considerente privind proprietățile instrumentului, inclusiv: sensibilitatea la vârstă, sex, educație, limbă și cultură; proprietăți psihometrice, inclusiv intervalul dinamic; acuratețe și precizie; validitatea și fiabilitatea, inclusiv robustețea (minimizarea modificărilor legate de utilizarea instrumentului de la, de exemplu, diferiți evaluatori privind rezultatele testelor) și robustețe (minimizarea variabilității rezultatelor testelor legate de diferite locații și medii); şi specificitatea şi sensibilitatea. Rezistența și robustețea sunt considerații deosebit de importante atunci când alegeți instrumentul de utilizat pentru o campanie națională de screening la scară largă a bolii Alzheimer.

Un instrument ideal pentru screening-ul bolii Alzheimer ar fi aplicabil indiferent de sex, vârstă și sensibil la modificări timpurii care sugerează boala Alzheimer boala înainte de manifestarea evidentă a simptomelor clinice. În plus, un astfel de instrument ar trebui să fie neutru din punct de vedere al limbii, al educației și al culturii (sau cel puțin adaptabil) și să poată fi aplicat în întreaga lume, cu nevoi minime de validare încrucișată în diferite culturi. Un astfel de instrument nu este disponibil în prezent, deși s-au început eforturi în această direcție odată cu dezvoltarea Test de memorie MemTrax sistem, care va fi discutat în secțiunea următoare.

Clinicienii au început să dezvolte instrumente de evaluare cognitivă în anii 1930 și un număr mare de instrumente au fost dezvoltate de-a lungul anilor. Au fost publicate recenzii excelente pe o serie de instrumente, inclusiv Mini-Mental State Examination, Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Mini-Cog, Tulburări de memorie Screen (MIS) și Brief Alzheimer Screen (BAS) - care pot fi utilizate în screening-ul și detectarea precoce a bolii Alzheimer administrate de un furnizor de sănătate. Unul dintre cele mai atent dezvoltate teste de screening este BAS, care durează aproximativ 3 minute. Fiecare dintre aceste instrumente măsoară seturi unice, dar adesea suprapuse de funcții cognitive. Este bine recunoscut faptul că fiecare test are propriile caracteristici și utilitate unice și o combinație de instrumente este adesea folosită pentru a face o evaluare completă într-un cadru clinic. De remarcat, majoritatea acestor instrumente au fost dezvoltate pentru prima dată în limba engleză într-un context cultural occidental și, prin urmare, necesită familiarizarea cu ambele. Excepțiile notabile includ Memorie și screening executiv (MES), care a fost dezvoltat în chineză, și Testul de modificare a memoriei, care a fost dezvoltat în spaniolă.

Tabel 1 enumeră instrumente validate adecvate pentru screening-ul bolii Alzheimer în diferite contexte și recomandate de De Roeck și colab., pe baza unei revizuiri sistematice a studiilor de cohortă. Pentru un screening la nivel de populație, MIS este recomandat ca instrument de screening scurt (<5 minute) și MoCA ca instrument de screening mai lung (>10 minute). Ambele teste au fost dezvoltate inițial în limba engleză, iar MoCA are multe versiuni și traduceri, așa că trebuie luată în considerare variația dintre versiuni. Într-o clinică de memorie, MES este recomandată în plus față de MIS și MoCA pentru a diferenția mai bine demență de tip boala Alzheimer si dementa de tip frontotemporal. Este important de reținut că rezultatele testelor de screening nu reprezintă un diagnostic, ci un prim pas important către detectarea și tratamentul adecvat al AD de către clinicieni. Tabelul 1. Instrumente de screening recomandate pentru screeningul bolii Alzheimer (AD) recomandate de De Roeck et al.

	Durata (min)	Memorie	Limbă	Orientare	Functii executive	Practică	Abilitati vizuale spatiale	Atenție	Potrivit pentru	Specificitatea pentru AD	Sensibilitate pentru AD
MIS	4	Y							Ecran bazat pe populație	97%	86%
clinică	97%	NR
MoCA	10-15	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Ecran bazat pe populație	82%	97%
clinică	91%	93%
MES	7	Y			Y				clinică	99%	99%

• AD, boala Alzheimer; MES, memorie și screening executiv; MIS, Ecran de afectare a memoriei; MoCA, Montreal Cognitive Assessment; NR, neraportat; Y, funcție indicată măsurată.

Cu conștientizarea că Boala Alzheimer se dezvoltă într-un continuum pe o perioadă lungă de timp, care se poate întinde cu peste cinci decenii înainte de manifestarea demenței cu debut complet., un instrument care ar putea măsura în mod repetat memoria episodică și alte funcții cognitive, cum ar fi atenția, execuția și viteza de răspuns, longitudinal și în contexte diferite (acasă versus centru de sănătate) la nivel mondial, este la mare căutare.

STAREA ACTUALA A INSTRUMENTELOR DE SCREEING ANUNȚURI CARE POT FI AUTO-ADMINISTRATĂ

Măsurarea precisă a Boala Alzheimer din faza sa preclinica si pana la progresia ei la dementa usoara este necesara pentru identificarea precoce a bolii Alzheimer., dar un instrument robust nu a fost încă identificat în acest scop. Deoarece boala Alzheimer este predominant o tulburare a neuroplasticității, cea centrală problema devine identificarea unui instrument sau instrumente care pot sonda cu exactitate boala Alzheimer modificări specifice în toate etapele bolii Alzheimer. De asemenea, este esențial să se poată măsura aceste schimbări folosind valori universale pentru populație, dar unice pentru individ de-a lungul timpului, pentru a detecta interacțiunea dintre boala Alzheimer și sechelele îmbătrânirii normale și pentru a evalua unde se află un subiect pe continuumul timpurii. declin cognitiv asociat cu boala Alzheimer în raport cu îmbătrânirea normală. Un astfel de instrument sau instrumente ar asigura în mod mai adecvat înscrierea adecvată, respectarea protocolului și reținerea subiecților care ar putea beneficia de intervenții terapeutice și ar permite proiectarea tratamentelor și evaluările eficacității acestora.

Examinarea mai multor teorii cognitive și abordări ale evaluării memoriei a identificat sarcina de recunoaștere continuă (CRT) ca o paradigmă având o bază teoretică adecvată pentru dezvoltarea unei boala Alzheimer precoce instrument de măsurare. CRT-urile au fost aplicate pe scară largă în medii academice studiază memoria episodică. Folosind un CRT computerizat online, memoria episodică poate fi măsurată la orice interval, de câte ori pe zi. Un astfel de CRT poate fi suficient de precis pentru a măsura schimbările subtile asociate timpurii boala Alzheimer și să distingă aceste modificări de alte tulburări neurologice și comune modificări legate de vârstă. Testul de memorie MemTrax dezvoltat în acest scop este un astfel de CRT online și este disponibil pe World Wide Web din 2005 (www.memtrax.com). MemTrax are o validitate puternică pentru față și construct. Imaginile au fost selectate ca stimuli, astfel încât influențele limbii, educației și culturii să poată fi minimizate pentru o adaptare ușoară în diferite țări din lume, ceea ce s-a dovedit a fi cazul cu implementarea unei versiuni chineze în China (www.memtrax. cn și dezvoltarea unui WeChat mini versiunea programului pentru a se adapta obiceiurilor utilizatorilor in China).

Testul de memorie MemTrax prezintă 50 de stimuli (imagini) către subiecții instruiți să se ocupe de fiecare stimul și să detecteze repetarea fiecărui stimul printr-un singur răspuns generat cât de repede este capabil subiectul. A Testul MemTrax durează mai puțin de 2.5 minute și măsoară acuratețea memoriei de itemi învățați (reprezentați ca procent corect [PCT]) și timpul de recunoaștere (timpul mediu de reacție al răspunsurilor corecte [RGT]). Măsurile MemTrax PCT reflectă evenimente neurofiziologice care apar în timpul fazelor de codificare, stocare și recuperare care susțin memoria episodică. Măsurile MemTrax RGT reflectă eficiența sistemului vizual al creierului și a rețelelor de recunoaștere vizuală pentru identificarea stimulilor complexi repeți, precum și a funcțiilor executive și a altor funcții cognitive și a vitezei motorii. Creierul are mai mulți pași pentru procesarea informațiilor vizuale și stocarea lor într-o rețea distribuită de neuroni. Viteza de recunoaștere reflectă cât timp necesită rețelele cerebrale pentru a se potrivi cu un stimul care a fost prezentat recent și pentru a executa un răspuns. Deficitul fundamental al bolii Alzheimer precoce este eșecul stabilirii codificării rețelei, astfel încât informațiile sunt stocate progresiv mai puțin adecvat pentru ca acestea să fie recunoscute cu acuratețe sau eficient.

În plus, MemTrax examinează și inhibiția. Subiectul este instruit să răspundă în timpul testului numai atunci când este prezent un stimul/semnal repetat. O respingere corectă este atunci când un subiect nu răspunde la o imagine afișată pentru prima dată. În consecință, un subiect trebuie să inhibe impulsul de a răspunde la o nouă imagine, ceea ce poate fi deosebit de provocator după ce sunt afișate două sau trei imagini repetate consecutive. Prin urmare, răspunsurile fals-pozitive sunt un indiciu al unui deficit în sistemele inhibitoare ale lobilor frontali, iar un astfel de model de deficite apare la pacienții cu demență frontotemporală (Ashford, observație clinică).

MemTrax a fost utilizat acum de peste 200,000 de persoane din patru țări: Franța (HAPPYneuron, Inc.); Statele Unite (Sănătate pe creier Registry, lider în recrutarea pentru studiile privind boala Alzheimer și MCI, Țările de Jos (Universitatea din Wageningen); și China (SJN Biomed LTD). Date compararea MemTrax cu MoCA la pacienții vârstnici din Țările de Jos arată că MemTrax poate evalua funcția cognitivă, diferențierea vârstnicilor normali de persoanele cu ușoare disfuncție cognitivă. În plus, MemTrax pare să distingă Parkinsonian/Lewy demență corporală (timp de recunoaștere încetinit) de la demența de tip boala Alzheimer pe baza timpului de recunoaștere, care poate contribui la o mai mare acuratețe a diagnosticului. Un studiu de caz publicat a indicat, de asemenea, că MemTrax ar putea fi utilizat pentru a urmări eficacitatea intervențiilor terapeutice eficiente în Alzheimer precoce bolnavilor bolnavi.

Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina:

1. Precizia MemTrax, în special în distingerea efectelor comune legate de vârstă asupra cogniției, inclusiv învățare și memorie, din modificările longitudinale asociate cu AD precoce.
2. Relația specifică a valorilor MemTrax cu continuumul Progresia bolii Alzheimer de la afectarea cognitivă ușoară foarte precoce până la demența moderată. Deoarece MemTrax poate fi repetat frecvent, această abordare poate oferi o bază cognitivă și ar putea indica schimbări relevante clinic în timp.
3. Dacă MemTrax ar putea măsura declinul cognitiv al subiectului (SCD). În prezent, nu există instrumente de evaluare obiectivă care să poată detecta SCD. Proprietățile unice ale MemTrax necesită un studiu aprofundat al utilității sale pentru detectarea SCD și un studiu este în curs de desfășurare în China în acest sens.
4. Măsura în care Testul MemTrax poate prezice schimbările viitoare la pacienții cu boala Alzheimer pe cont propriu și împreună cu alte teste și biomarkeri.
5. Utilitatea de MemTrax și valorile derivate din MemTrax măsoară singur sau în combinație cu alte teste și biomarkeri precum Alzheimer diagnosticarea bolii în clinică.

DIRECTII VIITOARE

Pentru acceptarea clinică și a societății, ar trebui să existe o analiză de „rentabilitatea costurilor” pentru a determina beneficiul testului pentru detectarea precoce a bolii Alzheimer și instrumentele de detectare precoce. Când ar trebui să înceapă screening-ul pentru boala Alzheimer este o problemă importantă care necesită o analiză viitoare. Această determinare depinde în mare măsură de cât de devreme înainte de apariția simptomelor poate fi detectat un deficit relevant clinic. Există studii care indică faptul că primul modificări cognitive detectabile asociate cu dezvoltarea demenței apar cu 10 ani înainte de apariția simptomelor diagnosticabile clinic. Studiile neurofibrilare la autopsie arată boala Alzheimer până la aproximativ 50 de ani și se pot extinde chiar și până la adolescență. Încă nu a fost stabilit dacă aceste schimbări timpurii pot fi traduse în markeri detectabili ai disfuncție cognitivă. Cu siguranță, instrumentelor actuale le lipsește acest nivel de sensibilitate. Întrebarea este atunci dacă viitorul, substanțial mai sensibil, testele pot identifica modificări mult mai devreme ale cognitive functie legata de boala Alzheimer si cu specificitate adecvata. Cu precizia MemTrax, în special cu teste multiple repetate frecvent pe o perioadă îndelungată, ar putea fi posibilă pentru prima dată să urmăriți memoria și modificări cognitive la indivizii cu risc cu peste un deceniu înainte de afectarea cognitivă aparentă clinic se dezvoltă. Datele privind o varietate de factori epidemiologici (de exemplu, obezitatea, hipertensiunea arterială, tulburarea de stres post-traumatic, leziunea cerebrală traumatică) sugerează că unele persoane sunt deja predispus la tulburări de memorie și/sau la dezvoltarea demenței și a bolii Alzheimer la patruzeci de ani sau mai devreme. Aceste populații larg răspândite la riscul demonstrează necesitatea clară de a identifica și determina cei mai timpurii markeri cognitivi ai neurodegenerării precoce și ai bolii Alzheimer cu instrumente de screening adecvate.

MULȚUMIRI

Autorii îi mulțumesc Melissei Zhou pentru critica ei citirea articolului.

CONTRIBUȚII AUTOR

XZ a participat la conceperea revizuirii și a redactat manuscrisul; JWA a participat la furnizarea de conținut referitor la MemTrax și la revizuirea manuscrisului.