Avanços nos instrumentos de triagem para a doença de Alzheimer

PMID: 31942517
PMCID: PMC6880670
DOI: 10.1002/agm2.12069

Sumário

Em sua base fundamental, A doença de Alzheimer (AD) é um processo patológico que afeta a neuroplasticidade, levando a uma interrupção específica da memória episódica. Esta revisão fornecerá uma justificativa para as chamadas para a detecção precoce da doença de Alzheimer, avaliará os instrumentos cognitivos atualmente disponíveis para a detecção da doença de Alzheimer e focará no desenvolvimento do MemTrax teste de memória online, que fornece uma nova abordagem para detectar as primeiras manifestações e progressão da demência associada à doença de Alzheimer. O MemTrax avalia métricas que refletem os efeitos dos processos neuroplásticos na aprendizagem, memória e cognição, que são afetados pela idade e A doença de Alzheimer, particularmente funções de memória episódica, que atualmente não podem ser medidas com precisão suficiente para uso significativo. Um maior desenvolvimento do MemTrax seria de grande valor para o detecção precoce da doença de Alzheimer e forneceria apoio para o teste de intervenções precoces.

INTRODUÇÃO

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa insidiosa, progressiva e irreversível que atualmente se considera começar a afetar o cérebro cerca de 50 anos antes da manifestação completa da doença (estágio V de Braak). Como líder causa de demência, respondendo por 60-70% de todos os casos de demência, a DA afeta cerca de 5.7 americanos e mais de 30 milhões de pessoas em todo o mundo. De acordo com o “Mundo Alzheimer Report 2018”, há um novo caso de demência desenvolvido a cada 3 segundos em todo o mundo e 66% dos pacientes com demência vivem em países de baixa e média renda.

A doença de Alzheimer é a única doença importante que atualmente não tem meios eficazes de curar, reverter, interromper ou mesmo retardar a progressão da doença quando os sintomas começam. Apesar dos avanços feitos compreensão da fisiopatologia subjacente da doença de Alzheimer, o tratamento para esta doença progrediu pouco desde que a DA foi relatada pela primeira vez por Alois Alzheimer em 1906. Atualmente, apenas cinco medicamentos de centenas de agentes testados foram aprovados pelo Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA para o tratamento da DA, incluindo quatro inibidores da colinesterase - tetrahidroaminoacridina (Tacrine, que foi retirado do mercado devido a problemas de toxicidade), donepezil (Aricept), rivastigmina (Exelon) e galantamina (Razadyne) - um modulador do receptor NMDA (memantina [Namenda ]) e uma combinação de memantina e donepezil (Namzaric). Esses agentes demonstraram apenas habilidades modestas para modificar os efeitos de Doença de Alzheimer na aprendizagem, memória e cognição por períodos de tempo relativamente curtos, mas não mostraram efeitos significativos na progressão da doença. Com um curso médio da doença de 8 a 12 anos e os últimos anos exigindo cuidados 2018 horas por dia, o custo mundial estimado total da demência em 1 foi de US$ 2 trilhão e aumentará para US$ 2030 trilhões até 2015. Esse custo estimado é acredita-se estar subestimado dada a dificuldade na avaliação da prevalência e custo da demência. Por exemplo, Jia et al estimaram que o custo da doença de Alzheimer na China era significativamente maior do que os números usados no “Relatório Mundial de Alzheimer XNUMX” baseado em Wang et al.

Desenvolvida em um continuum, a DA começa com uma fase pré-clínica clinicamente assintomática e continua por uma fase inicial com comprometimento cognitivo leve (MCI; ou AD prodrômica) afetando a capacidade de armazenar novas informações na memória episódica e uma perda progressiva de memórias antigas antes de levar eventualmente à demência totalmente manifestada.

O BENEFÍCIO DA DETECÇÃO ANTECIPADA DA AD

Atualmente, o diagnóstico definitivo da DA ainda depende do exame patológico post mortem, embora mesmo essa análise possa ser complexa. Embora um progresso significativo tenha sido feito nos biomarcadores da DA, o diagnóstico clínico da DA continua sendo um processo de eliminação de outras causas de demência. Estima-se que cerca de 50% dos pacientes com DA não são diagnosticados durante a vida em países desenvolvidos e ainda mais a doença de Alzheimer pacientes em países de baixa e média renda provavelmente não são diagnosticados.

A ênfase na detecção precoce com subsequente intervenção precoce tem ganhado cada vez mais força como o melhor curso de ação para combater a DA. Esforços significativos têm sido feitos para a identificação de medidas preventivas que podem reduzir a incidência de demência e doença de Alzheimer. Estudos de acompanhamento de longo prazo mostraram, por exemplo, que a adesão à dieta Mediterrânea-Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) Intervention for Neurodegenerative Delay (MIND) foi associado a uma redução de 53% no desenvolvimento da DA e que as atividades físicas e mentais na meia-idade estão associadas a um declínio substancial na demência desenvolvimento com a ressalva de que esses tipos de estudos são difíceis de controlar.

Embora a triagem para demência em populações sem sintomas não tenha sido recomendada pela Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos Estados Unidos com base em evidências disponíveis antes do final de 2012, a triagem em pessoas com sintomas e com alto risco de desenvolver A doença de Alzheimer é importante para a detecção precoce e diagnóstico da doença de Alzheimer, e é particularmente crítico para preparar pacientes e familiares para o futuro prognóstico da doença. Além disso, dadas as novas evidências de medidas preventivas potencialmente eficazes e os benefícios da diagnóstico da doença de Alzheimer que a Alzheimer's Association descreve em um relatório especial intitulado "Alzheimer's Disease: Financial and Personal Benefits of Early Diagnosis" em seus 2018 "Alzheimer's Disease Figures and Facts" - incluindo benefícios médicos, financeiros, sociais e emocionais A Força-Tarefa de Serviços pode revisar sua recomendação em um futuro próximo em favor da triagem de pessoas acima de uma certa idade sem sintomas de DA.

A memória episódica é a mais antiga função cognitiva que é afetada pela doença de Alzheimer e a detecção precoce da doença de Alzheimer é prejudicada pela falta de uma ferramenta conveniente, repetível, confiável, curta e agradável que forneça rastreamento automático da progressão ao longo do tempo e seja fácil de administrar. Existe uma grande necessidade de instrumentos de avaliação de memória episódica que sejam validados e amplamente disponíveis para serem usados em Início e em um consultório médico para triagem e detecção precoce de demência e doença de Alzheimer. Embora tenha havido progresso usando biomarcadores de sangue e líquido cefalorraquidiano, testes genéticos para genes de risco e imagens cerebrais (incluindo ressonância magnética e tomografia por emissão de pósitrons) para predicação e Detecção precoce do Alzheimer doença, tais medidas não cognitivas são apenas remotamente relacionadas com a patologia da doença de Alzheimer. Atualmente, nenhum marcador estritamente bioquímico reflete qualquer alteração cerebral intimamente relacionada ao aspecto fundamental da doença de Alzheimer, especificamente a alteração e perda da função sináptica relacionada à codificação de novas informações para a memória episódica. Imagiologia cerebral reflete a perda de sinapse, que se manifesta como perda local do metabolismo ou diminuição do fluxo sanguíneo, ou diminuição dos marcadores sinápticos em pacientes vivos, mas não reflete adequadamente as disfunções cognitivas reais que caracterizam a demência da doença de Alzheimer. Enquanto o APOE genótipo afeta a idade da DA início precoce, os biomarcadores amilóides refletem apenas a suscetibilidade à demência, e a tau tem uma relação complexa, mas não específica, com a demência. Todas essas medidas são difíceis de obter, caras e não podem ser repetidas com facilidade ou frequência. Discussões detalhadas desses fatores relacionados à doença de Alzheimer são numerosas na literatura e os leitores interessados podem examinar várias revisões e referências nelas.

Existem três tipos de avaliação cognitiva instrumentos para o rastreamento da doença de Alzheimer: (1) instrumentos administrados por um profissional de saúde; (2) instrumentos autoaplicáveis; e (3) instrumentos para relato de informantes. Esta revisão resumirá brevemente os instrumentos administrados por profissionais de saúde atualmente disponíveis e o status de um instrumento de triagem autoadministrado que tem o potencial de (1) detectar alterações cognitivas precoces relacionadas à DA antes do início dos sintomas e (2) avaliar a progressão da doença.

INSTRUMENTOS DE TRIAGEM DE ANÚNCIOS ADMINISTRADOS POR UM PROVEDOR DE SAÚDE

O seguinte deve ser considerado ao escolher um Rastreio da doença de Alzheimer instrumento ou instrumentos complementares:

Os propósitos e configurações da campanha de triagem. Por exemplo, para um programa nacional de rastreamento da doença de Alzheimer em grande escala, seria preferível usar um instrumento fácil de administrar, robusto e válido. Por outro lado, em um cenário clínico, a precisão e a capacidade de diferenciar diferentes tipos de demência seriam mais desejáveis.
Considerações de custo, incluindo custo do instrumento e treinamento do profissional de saúde e tempo de administração.
Considerações práticas, incluindo a aceitabilidade do instrumento para agências reguladoras, médicos, pacientes; facilidade de administração, pontuação e interpretação de pontuação, incluindo objetividade do instrumento (ou seja, influência do técnico/médico que administra o teste tanto no teste quanto nos escores); tempo necessário para concluir; e requisitos ambientais.
Considerações sobre a propriedade do instrumento, incluindo: sensibilidade à idade, sexo, educação, idioma e cultura; propriedades psicométricas, incluindo faixa dinâmica; exatidão e precisão; validade e confiabilidade, incluindo robustez (minimização de alterações relacionadas ao uso do instrumento de, por exemplo, diferentes avaliadores nos resultados dos testes) e robustez (minimização da variabilidade dos resultados dos testes relacionados a diferentes locais e ambientes); e especificidade e sensibilidade. Robustez e robustez são considerações especialmente importantes ao escolher o instrumento a ser usado para uma campanha nacional de triagem da doença de Alzheimer em larga escala.

Um instrumento ideal para a triagem da doença de Alzheimer seria aplicável em sexo, idade e sensível a alterações precoces sugestivas de Alzheimer doença antes da manifestação evidente dos sintomas clínicos. Além disso, tal instrumento deve ser neutro em termos de idioma, educação e cultura (ou pelo menos adaptável) e capaz de ser aplicado em todo o mundo com necessidades mínimas de validação cruzada em diferentes culturas. Tal instrumento não está disponível atualmente, embora esforços tenham sido iniciados nessa direção com o desenvolvimento do Teste de memória MemTrax sistema, que será discutido na próxima seção.

Os clínicos começaram a desenvolver instrumentos de avaliação cognitiva na década de 1930 e um grande número de instrumentos foi desenvolvido ao longo dos anos. Excelentes revisões foram publicadas sobre vários instrumentos - incluindo o Mini-Mental State Examination, o Montreal Cognitive Assessment (MoCA), o Mini-Cog, o Comprometimento da memória Screen (MIS) e o Brief Alzheimer Screen (BAS) – que podem ser usados na triagem e detecção precoce da doença de Alzheimer administrado por um profissional de saúde. Um dos testes de triagem mais cuidadosamente desenvolvidos é o BAS, que leva cerca de 3 minutos. Cada um desses instrumentos mede conjuntos de funções cognitivas únicos, mas frequentemente sobrepostos. É bem reconhecido que cada teste tem suas próprias características e utilidades únicas e uma combinação de instrumentos é freqüentemente usada para fazer uma avaliação completa em um ambiente clínico. É digno de nota que a maioria desses instrumentos foi desenvolvida pela primeira vez no idioma inglês em um contexto cultural ocidental e, portanto, requer familiaridade com ambos. Exceções notáveis incluem o Memória e Triagem Executiva (MES), que foi desenvolvido em chinês, e o Memory Alteration Test, que foi desenvolvido em espanhol.

mesa 1 lista instrumentos validados adequados para a triagem da doença de Alzheimer em diferentes configurações e recomendados por De Roeck et al com base em uma revisão sistemática de estudos de coorte. Para uma triagem populacional, o MIS é recomendado como um instrumento de triagem curto (<5 minutos) e o MoCA como um instrumento de triagem mais longo (>10 minutos). Ambos os testes foram originalmente desenvolvidos em inglês, e o MoCA possui muitas versões e traduções, portanto, a variação entre as versões precisa ser considerada. Em um ambiente clínico de memória, o MES é recomendado em adição ao MIS e MoCA para melhor diferenciar entre demência do tipo doença de Alzheimer e demência do tipo frontotemporal. Isso é importante observar que os resultados dos testes de triagem não são um diagnóstico, mas um primeiro passo importante para a detecção e tratamento adequados da DA pelos médicos. Tabela 1. Instrumentos de triagem recomendados para triagem da doença de Alzheimer (DA) recomendados por De Roeck et al

	Duração (min)	Memória	Língua	Orientação	Funções executivas	Praxis	Habilidades visuoespaciais	Atenção	Adequado para	Especificidade para AD	Sensibilidade para AD
MIS	4	Y							Tela baseada em população	97%	86%
Clínicas	97%	NR
MoCA	10-15	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Tela baseada em população	82%	97%
Clínicas	91%	93%
MES	7	Y			Y				Clínicas	99%	99%

AD, doença de Alzheimer; MES, Memória e Triagem Executiva; MIS, Tela de Prejuízo de Memória; MoCA, Avaliação Cognitiva de Montreal; NR, não informado; Y, função indicada medida.

Com a percepção de que A doença de Alzheimer se desenvolve em um continuum durante um longo período de tempo, potencialmente estendendo-se por mais de cinco décadas antes da manifestação da demência de início completo, um instrumento que pode medir repetidamente a memória episódica e outras funções cognitivas, como atenção, execução e velocidade de resposta, longitudinalmente e em diferentes contextos (casa versus centro de saúde) em todo o mundo, está em grande demanda.

ESTADO ATUAL DOS INSTRUMENTOS DE TRIAGEM DE ANÚNCIOS QUE PODEM SER AUTO-ADMINISTRADOS

Medição precisa de A doença de Alzheimer desde sua fase pré-clínica até sua progressão para demência leve é necessária para identificar precocemente a doença de Alzheimer, mas ainda não foi identificada uma ferramenta robusta para esse fim. Como a doença de Alzheimer é predominantemente um distúrbio de neuroplasticidade, o A questão passa a ser a identificação de um instrumento ou instrumentos que possam sondar com precisão a doença de Alzheimer mudanças específicas em todos os estágios da doença de Alzheimer. Também é fundamental ser capaz de medir essas mudanças usando métricas universais para a população, mas únicas para o indivíduo ao longo do tempo, para detectar a interação entre a doença de Alzheimer e as sequelas do envelhecimento normal e para avaliar onde um sujeito se encontra no continuum de precoce declínio cognitivo associada à doença de Alzheimer em relação ao envelhecimento normal. Tal instrumento ou instrumentos garantiriam mais apropriadamente a inscrição adequada, a adesão ao protocolo e a retenção de indivíduos que provavelmente se beneficiariam de intervenções terapêuticas e permitiriam o planejamento de tratamentos e avaliações de sua eficácia.

O escrutínio de várias teorias cognitivas e abordagens de avaliação da memória identificou a tarefa de reconhecimento contínuo (TRC) como um paradigma com base teórica adequada para desenvolver uma doença de Alzheimer precoce instrumento de medição. Os CRTs têm sido amplamente aplicados em ambientes acadêmicos para estudar memória episódica. Usando um CRT computadorizado online, a memória episódica pode ser medida em qualquer intervalo, até várias vezes por dia. Tal CRT pode ser adequadamente preciso para medir as mudanças sutis associadas com doença de Alzheimer e distinguir essas alterações de outras deficiências neurológicas e alterações relacionadas à idade. O teste de memória MemTrax desenvolvido para esta finalidade é um desses CRT online e está disponível na World Wide Web desde 2005 (www.memtrax.com). MemTrax tem forte validade de face e construção. As imagens foram selecionadas como estímulos para que as influências do idioma, da educação e da cultura fossem minimizadas para facilitar a adaptação em diferentes países do mundo, o que se provou com a implementação de uma versão chinesa na China (www.memtrax. cn e o desenvolvimento de um WeChat mini versão do programa para acomodar os hábitos do usuário na China).

A O teste de memória MemTrax apresenta 50 estímulos (fotos) para sujeitos instruídos a atender a cada estímulo e detectar a repetição de cada um dos estímulos por uma única resposta gerada tão rapidamente quanto o sujeito é capaz. UMA O teste MemTrax dura menos de 2.5 minutos e mede a precisão da memória de itens aprendidos (representados como percentual correto [PCT]) e tempo de reconhecimento (tempo médio de reação de respostas corretas [RGT]). As medidas de MemTrax PCT refletem eventos neurofisiológicos que ocorrem durante as fases de codificação, armazenamento e recuperação que suportam a memória episódica. As medidas do MemTrax RGT refletem a eficiência do sistema visual do cérebro e das redes de reconhecimento visual para identificar os estímulos repetidos complexos, bem como funções executivas e outras funções cognitivas e velocidade motora. O cérebro tem várias etapas para processar informações visuais e armazená-las em uma rede distribuída de neurônios. A velocidade de reconhecimento reflete quanto tempo as redes cerebrais requerem para corresponder a um estímulo que foi apresentado recentemente e executar uma resposta. O déficit fundamental da doença de Alzheimer precoce é a falha no estabelecimento da codificação de rede, de modo que a informação é progressivamente menos adequadamente armazenada para ser reconhecida com precisão ou eficiência.

Além disso, o MemTrax também examina a inibição. O sujeito é instruído a responder durante o teste somente quando um estímulo/sinal repetido estiver presente. Uma rejeição correta é quando um assunto não responde a uma imagem mostrada pela primeira vez. Consequentemente, um sujeito tem que inibir o impulso de responder a uma nova imagem, o que pode ser particularmente desafiador depois que duas ou três imagens repetidas consecutivas são mostradas. Portanto, as respostas falso-positivas são uma indicação de um déficit nos sistemas inibitórios dos lobos frontais, e esse padrão de déficits aparece em pacientes com demência frontotemporal (Ashford, observação clínica).

O MemTrax já foi usado por mais de 200,000 indivíduos em quatro países: França (HAPPYneuron, Inc.); os Estados Unidos (Saúde do Cérebro Registry, líder em recrutamento para a doença de Alzheimer e estudos MCI, Holanda (Universidade de Wageningen); e China (SJN Biomed LTD). Dados comparando o MemTrax com o MoCA em pacientes idosos da Holanda mostram que o MemTrax pode avaliar a função cognitiva, distinguindo idosos normais de indivíduos com leve disfunção cognitiva. Além disso, MemTrax parece distinguir Parkinsoniano/Lewy demência corporal (tempo de reconhecimento retardado) da demência do tipo doença de Alzheimer com base no tempo de reconhecimento, o que pode potencialmente contribuir para uma maior precisão diagnóstica. Um estudo de caso publicado também indicou que o MemTrax pode ser usado para rastrear a eficácia de intervenções terapêuticas eficazes em Alzheimer precoce pacientes com doença.

Mais estudos são necessários para determinar:

A precisão do MemTrax, particularmente na distinção de efeitos comuns relacionados à idade na cognição, incluindo aprendizagem e memória, das alterações longitudinais associadas à DA precoce.
A relação específica das métricas do MemTrax com o continuum de Progressão da doença de Alzheimer desde comprometimento cognitivo leve muito precoce até demência moderada. Como o MemTrax pode ser repetido com frequência, essa abordagem pode fornecer uma linha de base cognitiva e indicar alterações clinicamente relevantes ao longo do tempo.
Se o MemTrax pode medir o declínio cognitivo do sujeito (SCD). Atualmente, não existem instrumentos de avaliação objetivos que possam detectar a DF. As propriedades exclusivas do MemTrax exigem um estudo aprofundado de sua utilidade para detectar SCD e um estudo está em andamento na China a esse respeito.
Até que ponto o Teste MemTrax pode prever mudanças futuras em pacientes com doença de Alzheimer por conta própria e em conjunto com outros testes e biomarcadores.
A utilidade de MemTrax e métricas derivadas de medidas MemTrax isoladamente ou em conjunto com outros testes e biomarcadores como Alzheimer diagnóstico de doenças na clínica.

DIREÇÕES FUTURAS

Para aceitação clínica e social, deve haver uma análise de “valor de custo” para determinar o benefício do teste para detecção precoce da doença de Alzheimer e instrumentos de detecção precoce. Quando a triagem para a doença de Alzheimer deve começar é uma questão importante que requer consideração futura. Essa determinação depende em grande parte de quão cedo antes do início dos sintomas um déficit clinicamente relevante pode ser detectado. Existem estudos que indicam que a primeira alterações cognitivas detectáveis associadas ao desenvolvimento de demência ocorrer 10 anos antes do início dos sintomas clinicamente diagnosticáveis. Estudos neurofibrilares na autópsia traçam a doença de Alzheimer até cerca de 50 anos e podem até se estender até a adolescência. Ainda não foi determinado se essas mudanças iniciais podem ser traduzidas em marcadores detectáveis de disfunção cognitiva. Certamente, os instrumentos atuais carecem desse nível de sensibilidade. A questão então é se o futuro, substancialmente mais sensível, Os testes podem identificar mudanças muito mais precoces nas funções cognitivas. função relacionada à doença de Alzheimer e com especificidade adequada. Com a precisão do MemTrax, particularmente com testes múltiplos frequentemente repetidos por um longo período, pode ser possível pela primeira vez rastrear a memória e alterações cognitivas em indivíduos em risco mais de uma década antes do comprometimento cognitivo clinicamente aparente desenvolve. Dados sobre uma variedade de fatores epidemiológicos (por exemplo, obesidade, hipertensão, transtorno de estresse pós-traumático, traumatismo cranioencefálico) sugerem que alguns indivíduos já estão predisposto ao comprometimento da memória e/ou ao desenvolvimento de demência e doença de Alzheimer na casa dos quarenta anos ou antes. Essas populações espalhadas em risco demonstram uma clara necessidade de identificar e determinar os primeiros marcadores cognitivos da neurodegeneração precoce e da doença de Alzheimer com instrumentos de triagem adequados.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem a Melissa Zhou por sua crítica leitura do artigo.

CONTRIBUIÇÕES DO AUTOR

XZ participou da concepção da revisão e redação do manuscrito; JWA participou fornecendo conteúdos relacionados ao MemTrax e revisando o manuscrito.