Fremskritt innen screeninginstrumenter for Alzheimers sykdom

PMID: 31942517
PMCID: PMC6880670
DOI: 10.1002/gm2.12069

Abstrakt

På sitt grunnleggende grunnlag, Alzheimers sykdom (AD) er en patologisk prosess som påvirker nevroplastisitet, som fører til en spesifikk forstyrrelse av episodisk hukommelse. Denne gjennomgangen vil gi en begrunnelse for oppfordringer til å screene for tidlig påvisning av Alzheimers sykdom, vurdere de nåværende tilgjengelige kognitive instrumentene for påvisning av Alzheimers sykdom, og fokusere på utviklingen av MemTrax minnetest på nett, som gir en ny tilnærming for å oppdage tidlige manifestasjoner og progresjon av demens forbundet med Alzheimers sykdom. MemTrax vurderer beregninger som gjenspeiler effekten av nevroplastiske prosesser på læring, hukommelse og kognisjon, som påvirkes av alder og Alzheimers sykdom, spesielt episodiske minnefunksjoner, som for tiden ikke kan måles med nok presisjon for meningsfull bruk. Videreutvikling av MemTrax vil være av stor verdi for tidlig oppdagelse av Alzheimers sykdom og vil gi støtte til utprøving av tidlige intervensjoner.

INNLEDNING

Alzheimers sykdom (AD) er en snikende, progressiv og irreversibel nevrodegenerativ sykdom som i dag anses å begynne å påvirke hjernen omtrent 50 år før full sykdomsmanifestasjon (Braak stadium V). Som ledende årsak til demens, som står for 60-70 % av alle demenstilfeller, påvirker AD rundt 5.7 amerikanere og over 30 millioner mennesker over hele verden. I følge "Verden Alzheimer-rapporten 2018», er det et nytt tilfelle av demens utvikles hvert 3. sekund rundt om i verden og 66 % av demenspasienter bor i lav- og mellominntektsland.

Alzheimers sykdom er den eneste store sykdommen som for øyeblikket ikke har noen effektive måter å kurere, reversere, stoppe eller til og med bremse sykdomsprogresjonen når symptomene starter. Til tross for fremskritt gjort i forstå den underliggende patofysiologien til Alzheimers sykdom, har behandlingen for denne sykdommen utviklet seg lite siden AD først ble rapportert av Alois Alzheimer i 1906. For tiden er bare fem medisiner av hundrevis av testede midler godkjent av U.S. Food and Drug Administration for behandling av AD, inkludert fire kolinesterasehemmere - tetrahydroaminoakridin (Tacrine, som ble trukket fra markedet på grunn av toksisitetsproblemer), donepezil (Aricept), rivastigmin (Exelon) og galantamin (Razadyne) - en NMDA-reseptormodulator (memantin [Namenda] ]), og en kombinasjon av memantin og donepezil (Namzaric). Disse midlene har vist bare beskjedne evner til å modifisere effekten av Alzheimers sykdom på læring, hukommelse og kognisjon i relativt korte perioder, men de har ikke vist noen signifikante effekter på sykdomsprogresjon. Med et gjennomsnittlig sykdomsforløp på 8-12 år og de siste årene som krever behandling døgnet rundt, var de totale estimerte verdensomspennende kostnadene for demens i 2018 USD 1 billion, og dette vil stige til USD 2 billioner innen 2030. Denne estimerte kostnaden er antas å være undervurdert gitt vanskeligheten med å vurdere demensprevalens og kostnad. For eksempel estimerte Jia et al at kostnadene for Alzheimers sykdom i Kina var betydelig høyere enn tallene som ble brukt i "World Alzheimer Report 2015" basert på Wang et al.

Utviklet på et kontinuum begynner AD med en klinisk asymptomatisk preklinisk fase og fortsetter gjennom en tidlig fase med mild kognitiv svekkelse (MCI; eller prodromal AD) som påvirker evnen til å lagre ny informasjon i episodisk minne og et progressivt tap av gamle minner før det til slutt fører til fullstendig manifestert demens.

FORDELEN VED TIDLIG OPPVISNING AV AD

For øyeblikket er definitiv diagnose av AD fortsatt avhengig av postmortem patologisk undersøkelse, selv om selv denne analysen kan være kompleks. Selv om det er gjort betydelige fremskritt i AD-biomarkører, er klinisk diagnose av AD fortsatt en prosess for eliminering av andre årsaker til demens. Det er anslått at rundt 50 % av AD-pasientene ikke er det diagnostisert i løpet av livet i utviklede land og enda mer Alzheimers sykdom pasienter i lav- og mellominntektsland er sannsynligvis udiagnostisert.

Vektleggingen av tidlig oppdagelse med påfølgende tidlig intervensjon har i økende grad fått gjennomslag som den beste handlingen for å bekjempe AD. Det er gjort betydelig innsats for å identifisere effektive forebyggende tiltak som kan redusere forekomsten av demens og Alzheimers sykdom. Langsiktige oppfølgingsstudier har for eksempel vist at overholdelse av Mediterranean-Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) Intervention for Neurodegenerative Delay (MIND) diett var assosiert med en 53 % reduksjon i AD-utvikling og at fysiske og mentale aktiviteter midt i livet er assosiert med en betydelig nedgang i demens utvikling med forbehold om at denne typen studier er vanskelig å kontrollere.

Selv om screening for demens i populasjoner uten symptomer ikke ble anbefalt av United States Preventative Services Task Force basert på bevis tilgjengelig før slutten av 2012, screening hos personer med symptomer og høy risiko for Alzheimers sykdom er viktig for tidlig oppdagelse og diagnostisering av Alzheimers sykdom, og er spesielt kritisk for å forberede pasienter og familiemedlemmer på fremtidig prognose for sykdommen. Videre, gitt de nye bevisene på potensielt effektive forebyggende tiltak og fordelene med tidlig diagnostisering av Alzheimers sykdom som Alzheimerforeningen skisserer i en spesialrapport med tittelen "Alzheimers sykdom: Økonomiske og personlige fordeler ved tidlig diagnose" i 2018 "Alzheimer's Disease Figures and Facts" - inkludert medisinske, økonomiske, sosiale og emosjonelle fordeler vi mener at USAs forebyggende Tjenester Task Force kan revidere sin anbefaling i nær fremtid til fordel for screening av personer over en viss alder uten symptomer for AD.

Episodisk minne er det tidligste kognitiv funksjon som påvirkes av Alzheimers sykdom og tidlig oppdagelse av Alzheimers sykdom hindres av mangelen på et praktisk, repeterbart, pålitelig, kort og morsomt verktøy som gir automatisk sporing av progresjon over tid og er lett å administrere. Det er et stort behov for episodiske hukommelsesvurderingsinstrumenter som er validerte og allment tilgjengelige for bruk på hjem og på et legekontor for screening og tidlig oppdagelse av demens og Alzheimers sykdom. Selv om det er gjort fremskritt ved bruk av biomarkører for blod og cerebrospinalvæske, genetisk testing for risikogener og hjerneavbildning (inkludert MR og positronemisjonstomografi) for predikasjon og tidlig oppdagelse av Alzheimers sykdom, er slike ikke-kognitive tiltak bare fjernt relatert til Alzheimers sykdomspatologi. Ingen strengt biokjemisk markør reflekterer for tiden noen hjerneforandringer som er nært knyttet til det grunnleggende aspektet ved Alzheimers sykdom, spesielt endringen i og tap av synaptisk funksjon relatert til koding av ny informasjon for episodisk hukommelse. Brain imaging reflekterer synapsetap, som manifesterer seg som enten lokalt tap av metabolisme eller redusert blodstrøm, eller reduksjon i synaptiske markører hos levende pasienter, men reflekterer ikke tilstrekkelig de faktiske kognitive dysfunksjonene som karakteriserer demensen ved Alzheimers sykdom. Mens APOE genotype påvirker alder av AD tidlig debut, reflekterer amyloide biomarkører bare mottakelighet for demens, og tau har et komplekst, men uspesifikk forhold til demens. Alle slike tiltak er vanskelige å få til, kostbare og kan ikke enkelt eller ofte gjentas. Detaljerte diskusjoner om disse Alzheimers sykdomsrelaterte faktorene er mange i litteraturen, og interesserte lesere kan undersøke flere anmeldelser og referanser der.

Det finnes tre typer kognitiv vurdering instrumenter for screening av Alzheimers sykdom: (1) instrumenter som administreres av en helsepersonell; (2) instrumenter som er selvadministrerte; og (3) instrumenter for informantrapportering. Denne gjennomgangen vil kort oppsummere de nåværende tilgjengelige instrumentene som er administrert av helsepersonell og statusen til et selvadministrert screeningsinstrument som har potensial til å (1) oppdage tidlige AD-relaterte kognitive endringer før symptomene starter og (2) vurdere sykdomsprogresjon.

ANNONSESKJERMINGSINSTRUMENTER ADMINISTRASERT AV EN HELSELEVERANDØR

Følgende bør vurderes når du velger en Screening for Alzheimers sykdom instrument eller komplementære instrumenter:

Formål og innstillinger for screeningkampanjen. For eksempel, for et stort landsomfattende screeningprogram for Alzheimers sykdom, vil bruk av et lett-å-administrert, robust og gyldig instrument være å foretrekke. På den annen side, i en klinisk setting, vil nøyaktighet og evne til å skille ulike typer demens være mer ønskelig.
Kostnadsbetraktninger, inkludert kostnad for instrumentet og helsepersonell opplæring og administrasjonstid.
Praktiske hensyn, inkludert aksept av instrumentet for regulatoriske instanser, klinikere, pasienter; enkel administrasjon, poengsum og poengtolkning, inkludert objektiviteten til instrumentet (dvs. påvirkning fra teknikeren/klinikeren som administrerer testen på både testen og poengsummene); hvor lang tid det tar å fullføre; og miljøkrav.
Instrumentegenskapshensyn, inkludert: følsomhet for alder, kjønn, utdanning, språk og kultur; psykometriske egenskaper, inkludert dynamisk rekkevidde; nøyaktighet og presisjon; validitet og reliabilitet, inkludert robusthet (minimering av endringer knyttet til bruk av instrumentet fra for eksempel ulike evaluatorer på testresultatene) og robusthet (minimering av variabilitet av testresultater knyttet til ulike steder og miljøer); og spesifisitet og sensitivitet. Robusthet og robusthet er spesielt viktige hensyn ved valg av instrument som skal brukes til en storstilt nasjonal screeningkampanje for Alzheimers sykdom.

Et ideelt instrument for screening av Alzheimers sykdom vil være anvendelig på tvers av kjønn, alder og sensitiv for tidlige endringer som tyder på Alzheimers sykdom før åpen manifestasjon av kliniske symptomer. Videre bør et slikt instrument være språk-, utdannings- og kulturnøytralt (eller i det minste tilpasningsdyktig) og kunne brukes over hele verden med minimale kryssvalideringsbehov i ulike kulturer. Et slikt instrument er foreløpig ikke tilgjengelig, selv om det er startet innsats i denne retningen med utviklingen av MemTrax minnetest systemet, som vil bli diskutert i neste avsnitt.

Klinikere begynte å utvikle kognitive vurderingsinstrumenter på 1930-tallet og et stort antall instrumenter har blitt utviklet gjennom årene. Utmerkede anmeldelser har blitt publisert på en rekke instrumenter – inkludert Mini-Mental State Examination, Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Mini-Cog, Hukommelsessvikt Screen (MIS) og Brief Alzheimer Screen (BAS) - som kan brukes i screening og tidlig oppdagelse av Alzheimers sykdom administrert av en helsepersonell. En av de mest nøye utviklede screeningtestene er BAS, som tar ca. 3 minutter. Hvert av disse instrumentene måler unike, men ofte overlappende sett med kognitive funksjoner. Det er velkjent at hver test har sine egne unike funksjoner og nytte, og en kombinasjon av instrumenter brukes ofte for å gjøre en fullstendig vurdering i en klinisk setting. Merk at de fleste av disse instrumentene først ble utviklet på engelsk i en vestlig kulturell kontekst og krever derfor kjennskap til begge. Viktige unntak inkluderer Minne og Executive Screening (MES), som ble utviklet på kinesisk, og Memory Change Test, som ble utviklet på spansk.

Bord 1 lister opp validerte instrumenter som er egnet for Alzheimers sykdomsscreening under forskjellige innstillinger og anbefalt av De Roeck et al basert på en systematisk gjennomgang av kohortstudier. For en populasjonsdekkende screening anbefales MIS som et kort screeningsinstrument (<5 minutter) og MoCA som et lengre screeninginstrument (>10 minutter). Begge disse testene ble opprinnelig utviklet på engelsk, og MoCA har mange versjoner og oversettelser, så variasjonen mellom versjonene må vurderes. I en hukommelsesklinikk anbefales MES i tillegg til MIS og MoCA for bedre å skille mellom Alzheimers sykdomstype demens og frontotemporal type demens. Det er viktig å merke seg at resultatene av screening tester er ikke en diagnose, men et viktig første skritt mot riktig påvisning og behandling av AD av klinikere. Tabell 1. Anbefalte screeningsinstrumenter for screening av Alzheimers sykdom (AD) anbefalt av De Roeck et al.

	Varighet (min)	Minne	Språk	Orientering	Utøvende funksjoner	Praksis	Visuospatiale evner	Oppmerksomhet	Egnet for	Spesifisitet for AD	Følsomhet for AD
MIS	4	Y							Befolkningsbasert skjerm	97%	86%
Klinikk	97%	NR
MoCA	10-15	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Befolkningsbasert skjerm	82%	97%
Klinikk	91%	93%
MES	7	Y			Y				Klinikk	99%	99%

AD, Alzheimers sykdom; MES, Memory og Executive Screening; MIS, skjerm for minnesvekkelse; MoCA, Montreal Cognitive Assessment; NR, ikke rapportert; Y, angitt funksjon målt.

Med erkjennelsen av at Alzheimers sykdom utvikler seg på et kontinuum over en lang tidsperiode som potensielt strekker seg tilbake over fem tiår før manifestasjonen av full-debut demens, et instrument som gjentatte ganger kan måle episodisk hukommelse og andre kognitive funksjoner, som oppmerksomhet, utførelse og responshastighet, på langs og i forskjellige sammenhenger (hjem versus helsesenter) over hele verden, er etterspurt.

GJELDENDE STATUS FOR ANNONSESKJERMINGSINSTRUMENTER SOM KAN SELVADMINISTRERES

Nøyaktig måling av Alzheimers sykdom fra sin prekliniske fase gjennom progresjon til mild demens er nødvendig for å identifisere Alzheimers sykdom tidlig, men et robust verktøy er ennå ikke identifisert for dette formålet. Siden Alzheimers sykdom hovedsakelig er en forstyrrelse av nevroplastisitet, er den sentrale problemet blir å identifisere et eller flere instrumenter som nøyaktig kan undersøke Alzheimers sykdom spesifikke endringer på tvers av alle stadier av Alzheimers sykdom. Det er også avgjørende å kunne måle disse endringene ved å bruke beregninger som er universelle for befolkningen, men likevel unike for individet over tid, for å oppdage interaksjonen mellom Alzheimers sykdom og følgetilstander av normal aldring, og for å vurdere hvor et individ ligger på kontinuumet av tidlig. kognitiv nedgang assosiert med Alzheimers sykdom i forhold til normal aldring. Et eller flere slike instrumenter vil på en mer riktig måte sikre tilstrekkelig påmelding, overholdelse av protokoller og oppbevaring av personer som sannsynligvis vil ha nytte av terapeutiske intervensjoner og muliggjøre utforming av behandlinger og vurderinger av deres effektivitet.

Gransking av flere kognitive teorier og tilnærminger til hukommelsesvurdering identifiserte den kontinuerlige gjenkjenningsoppgaven (CRT) som et paradigme med et passende teoretisk grunnlag for å utvikle en tidlig Alzheimers sykdom måleinstrument. CRT-er har blitt brukt mye i akademiske omgivelser studere episodisk hukommelse. Ved å bruke en datastyrt CRT online, kan episodisk minne måles ved ethvert intervall, så ofte som flere ganger per dag. En slik CRT kan være tilstrekkelig presis for å måle de subtile endringene forbundet med tidlig Alzheimers sykdom og skille disse endringene fra andre nevrologiske svekkelser og vanlige aldersrelaterte endringer. MemTrax-minnetesten utviklet for dette formålet er en slik online CRT og har vært tilgjengelig på World Wide Web siden 2005 (www.memtrax.com). MemTrax har sterk ansikts- og konstruksjonsvaliditet. Bilder ble valgt som stimuli slik at påvirkningene fra språk, utdanning og kultur kunne minimeres for enkel tilpasning i forskjellige land rundt om i verden, noe som har vist seg å være tilfelle med implementeringen av en kinesisk versjon i Kina (www.memtrax. cn og utviklingen av en WeChat mini programversjon for å imøtekomme brukervaner i Kina).

De MemTrax minnetest presenterer 50 stimuli (bilder) til forsøkspersoner som blir bedt om å ivareta hver stimulus og oppdage repetisjon av hver stimulus ved en enkelt respons generert så raskt som individet er i stand til. EN MemTrax-testen varer mindre enn 2.5 minutter og måler minnets nøyaktighet av lærte elementer (representert som prosent korrekt [PCT]) og gjenkjenningstid (gjennomsnittlig reaksjonstid for korrekte svar [RGT]). MemTrax PCT-mål gjenspeiler nevrofysiologiske hendelser som oppstår under kodings-, lagrings- og gjenfinningsfasene som støtter episodisk minne. MemTrax RGT-mål gjenspeiler effektiviteten til hjernens visuelle system og visuelle gjenkjenningsnettverk for å identifisere de komplekse gjentatte stimuli, samt eksekutive og andre kognitive funksjoner og motorisk hastighet. Hjernen har flere trinn for å behandle visuell informasjon og lagre den i et distribuert nettverk av nevroner. Gjenkjenningshastighet reflekterer hvor mye tid hjernenettverk krever for å matche en stimulus som nylig har blitt presentert og utføre en respons. Det grunnleggende underskuddet ved tidlig Alzheimers sykdom er svikt i etableringen av nettverkskoding, slik at informasjon blir stadig mindre tilstrekkelig lagret for at den kan gjenkjennes nøyaktig eller effektivt.

Videre undersøker MemTrax også hemming. Forsøkspersonen blir bedt om å svare under testen bare når en gjentatt stimulus/signal er tilstede. En korrekt avvisning er når et motiv ikke reagerer på et bilde som vises for første gang. Følgelig må et motiv hemme impulsen til å svare på et nytt bilde, noe som kan være spesielt utfordrende etter at to eller tre påfølgende gjentatte bilder vises. Derfor er falske positive responser en indikasjon på et underskudd i frontallappenes hemmende systemer, og et slikt mønster av underskudd vises hos pasienter med frontotemporal demens (Ashford, klinisk observasjon).

MemTrax har nå blitt brukt av over 200,000 XNUMX personer i fire land: Frankrike (HAPPYneuron, Inc.); de forente stater (Hjernehelse Registry, en leder innen rekruttering til Alzheimers sykdom og MCI-studier, Nederland (University of Wageningen); og Kina (SJN Biomed LTD). Data sammenligne MemTrax med MoCA hos eldre pasienter fra Nederland viser at MemTrax kan vurdere kognitiv funksjon som skiller normale eldre fra individer med mild kognitiv dysfunksjon. Videre ser det ut til at MemTrax skiller Parkinsonian/Lewy kroppsdemens (senket gjenkjenningstid) fra Alzheimers sykdomstype demens basert på gjenkjenningstid, noe som potensielt kan bidra til mer diagnostisk nøyaktighet. En publisert kasusstudie indikerte også at MemTrax kunne brukes til å spore effekt for effektive terapeutiske intervensjoner i tidlig Alzheimers sykdomspasienter.

Ytterligere studier er nødvendig for å fastslå:

MemTrax sin presisjon, spesielt når det gjelder å skille ut vanlige aldersrelaterte effekter på kognisjon, inkludert læring og minne, fra de langsgående endringene assosiert med tidlig AD.
Det spesifikke forholdet mellom MemTrax-beregninger og kontinuumet av Alzheimers sykdomsprogresjon fra svært tidlig lett kognitiv svikt til moderat demens. Siden MemTrax kan gjentas ofte, kan denne tilnærmingen potensielt gi en kognitiv baseline og kan indikere klinisk relevante endringer over tid.
Hvorvidt MemTrax kunne måle kognitiv tilbakegang (SCD). Foreløpig er det ingen objektive vurderingsinstrumenter som kan oppdage SCD. MemTrax sine unike egenskaper krever en grundig studie av nytten for å oppdage SCD, og en studie pågår for tiden i Kina i denne forbindelse.
I hvilken grad MemTrax test kan forutsi fremtidige endringer hos pasienter med Alzheimers sykdom alene og sammen med andre tester og biomarkører.
Nytten av MemTrax og beregninger avledet fra MemTrax-mål alene eller i forbindelse med andre tester og biomarkører som Alzheimers sykdomsdiagnostikk i klinikken.

FREMTIDIGE RETNINGER

For klinisk og samfunnsmessig aksept, bør det være en "kostnadsverdig"-analyse for å bestemme testfordel for tidlig påvisning av Alzheimers sykdom og instrumenter for tidlig deteksjon. Når screening for Alzheimers sykdom skal starte er en viktig sak som krever fremtidig vurdering. Denne bestemmelsen avhenger i stor grad av hvor tidlig før symptomene begynner et klinisk relevant underskudd kan oppdages. Det er studier som indikerer at den første påviselige kognitive endringer knyttet til utviklingen av demens oppstår 10 år før debut av klinisk diagnostiserbare symptomer. Nevrofibrillære studier ved obduksjon sporer Alzheimers sykdom tilbake til rundt 50 år og kan til og med strekke seg inn i ungdomsårene. Det er ennå ikke bestemt om disse tidlige endringene kan oversettes til påvisbare markører for kognitiv dysfunksjon. Ganske klart mangler nåværende instrumenter dette følsomhetsnivået. Spørsmålet er da om fremtiden, vesentlig mer sensitiv, tester kan identifisere mye tidligere endringer i kognitive funksjon relatert til Alzheimers sykdom og med tilstrekkelig spesifisitet. Med presisjonen til MemTrax, spesielt med flere tester som ofte gjentas over en lengre periode, kan det for første gang være mulig å spore minnet og kognitive endringer hos individer i risiko over et tiår før klinisk tilsynelatende kognitiv svikt utvikler. Data om en rekke epidemiologiske faktorer (f.eks. fedme, hypertensjon, posttraumatisk stresslidelse, traumatisk hjerneskade) tyder på at noen individer allerede er disponert for hukommelsessvikt og/eller for å utvikle demens og Alzheimers sykdom i førtiårene eller tidligere. Disse utbredte bestandene kl risiko viser et klart behov for å identifisere og bestemme de tidligste kognitive markørene for tidlig nevrodegenerasjon og Alzheimers sykdom med passende skjermingsinstrumenter.

ANERKJENNELSE

Forfatterne takker Melissa Zhou for hennes kritikk lesing av artikkelen.

MYNDIGHET BIDRAG

XZ deltok i utformingen av anmeldelsen og utarbeidet manuskriptet; JWA deltok i å levere innhold relatert til MemTrax og revidere manuskriptet.