알츠하이머병 검사 도구의 발전

PMID : 31942517
PMCID : PMC6880670
DOI : 10.1002/agm2.12069

추상

기본적으로, 알츠하이머 질환 (AD)는 신경가소성에 영향을 미치는 병리학적 과정으로, 에피소드 기억의 특정 중단을 초래합니다. 이 검토는 알츠하이머병의 조기 발견을 위한 선별 검사에 대한 근거를 제공하고, 알츠하이머병 발견을 위해 현재 사용 가능한 인지 기기를 평가하고, MemTrax 개발에 중점을 둘 것입니다. 메모리 테스트 온라인, 알츠하이머병과 관련된 치매의 초기 증상 및 진행을 감지하는 새로운 접근법을 제공합니다. MemTrax는 학습, 기억 및 인지에 대한 신경가소성 과정의 영향을 반영하는 지표를 평가합니다. 알츠하이머 질환, 특히 현재 의미 있는 사용을 위해 충분한 정밀도로 측정할 수 없는 일화 기억 기능. MemTrax의 추가 개발은 알츠하이머병의 조기 발견 조기 개입 테스트를 지원합니다.

소개

알츠하이머 질환 (AD)는 교활하고 진행성이며 돌이킬 수 없는 신경퇴행성 질환으로 현재 완전한 질병 발현(Braak 단계 V) 약 50년 전에 뇌에 영향을 미치기 시작하는 것으로 간주됩니다. 선두로 치매의 원인, 모든 치매 사례의 60-70%를 차지하는 AD는 약 5.7명의 미국인과 전 세계적으로 30천만 명이 넘는 사람들에게 영향을 미칩니다. "세계 알츠하이머 보고서 2018', 치매 신규 환자 발생 전 세계적으로 3초마다 발생하고 치매 환자의 66%가 저소득 및 중간 소득 국가에 살고 있습니다.

알츠하이머병은 일단 증상이 시작되면 질병의 진행을 치료, 역전, 정지 또는 심지어 늦출 수 있는 효과적인 방법이 현재 없는 유일한 주요 질병입니다. 진보에도 불구하고 알츠하이머병의 근본적인 병태생리학 이해1906년 알로이스 알츠하이머(Alois Alzheimer)가 처음 알츠하이머병을 보고한 이후로 이 질병에 대한 치료는 거의 진행되지 않았습니다. 미국 식품의 약국 XNUMX개의 콜린에스테라아제 억제제를 포함하는 AD 치료용 - 테트라하이드로아미노아크리딘(독성 문제로 인해 시장에서 철수한 타크린), 도네페질(아리셉트), 리바스티그민(엑셀론) 및 갈란타민(라자다인) - XNUMX개의 NMDA 수용체 조절제(메만틴 [Namenda ]), 메만틴과 도네페질(Namzaric)의 조합. 이 요원들은 학습에 알츠하이머 병, 기억력, 인지력은 상대적으로 짧은 시간 동안 유지되지만 질병 진행에는 큰 영향을 미치지 않습니다. 평균 질병 경과는 8-12년이고 마지막 해에는 2018시간 돌봄이 필요합니다. 1년 전 세계 치매 추정 비용은 미화 2조 달러였으며 2030년까지 미화 2015조 달러로 증가할 것으로 예상됩니다. 이 추정 비용은 다음과 같습니다. 치매 유병률 및 비용 평가의 어려움을 감안할 때 과소평가된 것으로 여겨진다. 예를 들어, Jia 등은 중국의 알츠하이머병 비용이 Wang 등을 기반으로 한 "세계 알츠하이머 보고서 XNUMX"에 사용된 수치보다 상당히 높다고 추정했습니다.

연속체에서 개발된 AD는 임상적으로 무증상 전임상 단계에서 시작하여 초기 단계를 통해 계속됩니다. 경도인지 장애 (MCI; 또는 prodromal AD) 새로운 정보를 일시적인 기억에 저장하는 능력에 영향을 미치고 결국 완전히 치매로 이어지기 전에 오래된 기억의 점진적인 상실.

광고 조기 발견의 이점

현재 AD의 결정적인 진단은 여전히 사후 병리학적 검사에 의존하지만 이 분석은 복잡할 수 있습니다. AD 바이오마커에서 상당한 진전이 있었지만, AD의 임상 진단은 치매의 다른 원인을 제거하는 과정으로 남아 있습니다. AD 환자의 약 50%는 그렇지 않은 것으로 추정됩니다. 선진국에서 일생 동안 진단을 받고 더 많은 알츠하이머병 저소득 및 중간 소득 국가의 환자는 진단되지 않을 가능성이 높습니다.

후속 조기 개입과 함께 조기 발견에 대한 강조는 알츠하이머병을 퇴치하기 위한 최선의 행동 방침으로 점차 주목을 받고 있습니다. 효과적인 식별을 위해 상당한 노력을 기울였습니다. 치매 및 알츠하이머병 발병률을 줄일 수 있는 예방 조치. 예를 들어, 장기간의 후속 연구에서 고혈압을 멈추기 위한 지중해식 식단 접근(DASH) 중재를 위한 신경퇴행성 지연(MIND) 식단의 준수가 다음과 같은 것으로 나타났습니다. AD 발달의 53% 감소와 관련이 있으며 중년의 신체 및 정신 활동은 치매의 상당한 감소와 관련이 있습니다. 이러한 종류의 연구는 통제하기 어렵다는 경고와 함께 개발.

2012년 말 이전에 이용 가능한 증거에 근거하여 미국 예방 서비스 태스크 포스(United States Preventative Services Task Force)는 증상이 없는 인구에서 치매 선별검사를 권장하지 않았지만, 증상이 있고 치매 위험이 높은 사람들에 대한 선별검사는 알츠하이머병은 조기 발견이 중요하다 알츠하이머병의 진단 및 진단, 특히 환자와 가족 구성원이 질병의 미래 예후를 준비하는 데 중요합니다. 또한 잠재적으로 효과적인 예방 조치에 대한 새로운 증거와 조기 치료의 이점을 감안할 때 알츠하이머병 진단 알츠하이머 협회는 2018년 "알츠하이머병 수치 및 사실"에서 "알츠하이머병: 조기 진단의 재정적 및 개인적 이점"이라는 제목의 특별 보고서에서 요약했습니다. 서비스 태스크포스(Services Task Force)는 AD에 대한 증상이 없는 특정 연령 이상의 사람들을 선별하기 위해 가까운 시일 내에 권장 사항을 수정할 수 있습니다.

일화기억이 가장 빠르다. 알츠하이머병의 영향을 받는 인지 기능 알츠하이머병의 조기 발견은 시간이 지남에 따라 진행을 자동으로 추적하고 관리하기 쉬운 편리하고 반복 가능하며 신뢰할 수 있고 짧고 즐거운 도구의 부족으로 인해 방해를 받습니다. 검증되고 광범위하게 사용할 수 있는 삽화적 기억 평가 도구가 크게 필요합니다. 집 치매 및 알츠하이머병의 선별 및 조기 발견을 위한 진료실. 혈액 및 뇌척수액 바이오마커, 위험 유전자에 대한 유전자 검사, 예측 및 진단을 위한 뇌 영상(MRI 및 양전자 방출 단층 촬영 포함)을 사용하여 진전이 있었지만 알츠하이머 조기 발견 이러한 비인지적 척도는 알츠하이머병 병리와 거리가 멀다. 현재로서는 알츠하이머병의 근본적인 측면, 특히 뇌의 변화와 밀접한 관련이 있는 뇌의 변화를 반영하는 엄밀한 생화학적 지표는 없습니다. 에피소드 기억을 위한 새로운 정보의 부호화와 관련된 시냅스 기능의 상실. 뇌 영상 시냅스 손실은 살아있는 환자의 국소 대사 손실 또는 혈류 감소 또는 시냅스 마커 감소로 나타나나 알츠하이머 치매를 특징짓는 실제 인지 기능 장애를 적절하게 반영하지 않습니다. 동안 APOE 유전자형은 알츠하이머병의 나이에 영향을 미칩니다 조기 발병, 아밀로이드 바이오마커는 치매에 대한 감수성을 반영할 뿐이며, 타우는 치매와 복잡하지만 비특이적인 관계를 가지고 있습니다. 이러한 모든 조치는 얻기 어렵고 비용이 많이 들고 쉽게 또는 자주 반복할 수 없습니다. 이러한 알츠하이머병 관련 요인에 대한 자세한 논의는 문헌에 많이 있으며 관심 있는 독자는 그 안의 여러 리뷰와 참고 문헌을 검토할 수 있습니다.

다음 세 가지 유형이 있습니다. 인지 평가 알츠하이머병 스크리닝을 위한 도구: (1) 의료 제공자가 관리하는 도구; (2) 자체 관리되는 도구; (3) 제보자 보고를 위한 수단. 이 검토에서는 (1) 증상이 시작되기 전에 AD 관련 인지 변화를 조기에 감지하고 (2) 질병 진행을 평가할 가능성이 있는 현재 사용 가능한 의료 제공자 관리 도구 및 자가 관리 스크리닝 도구의 상태를 간략하게 요약합니다.

의료 제공자가 관리하는 광고 심사 도구

다음 사항을 고려해야 합니다. 알츠하이머병 검진 기기 또는 보완 기기:

심사 캠페인의 목적과 설정. 예를 들어, 대규모 전국적인 알츠하이머병 선별 프로그램의 경우 관리하기 쉽고 강력하며 유효한 도구를 사용하는 것이 좋습니다. 반면, 임상 환경에서는 다양한 치매 유형을 구별하는 정확성과 능력이 더 바람직할 것입니다.
장비 비용, 의료 제공자 교육 및 관리 시간을 포함한 비용 고려 사항.
규제 기관, 임상의, 환자에 대한 도구의 수용 가능성을 포함한 실제 고려 사항 도구의 객관성을 포함한 관리, 채점 및 점수 해석의 용이성(즉, 시험과 점수 모두에 대한 시험을 시행하는 기술자/임상사의 영향); 완료하는 데 필요한 시간; 및 환경 요구 사항.
다음을 포함한 도구 속성 고려 사항: 연령, 성별, 교육, 언어 및 문화에 대한 민감성; 동적 범위를 포함한 심리 측정 속성; 정확성과 정밀도; 견고성(예: 테스트 결과에 대한 다른 평가자의 기기 사용과 관련된 변경 최소화) 및 견고성(다양한 위치 및 환경과 관련된 테스트 결과의 가변성 최소화)을 포함한 유효성 및 신뢰성 그리고 특이성과 민감도. 견고성과 견고성은 대규모 국가 알츠하이머병 선별 캠페인에 사용할 기기를 선택할 때 특히 중요한 고려 사항입니다.

알츠하이머병 스크리닝을 위한 이상적인 도구는 성별, 연령 및 알츠하이머를 암시하는 초기 변화 임상 증상이 명백히 나타나기 전의 질병. 또한 이러한 도구는 언어, 교육 및 문화 중립적(또는 적어도 적응 가능)이어야 하며 다른 문화에서 최소한의 교차 검증 요구로 전 세계적으로 적용될 수 있어야 합니다. 이러한 도구는 현재 사용할 수 없지만, 이 방향으로 노력이 시작되었지만 MemTrax 메모리 테스트 다음 섹션에서 설명할 시스템입니다.

임상의는 1930년대에 인지 평가 도구를 개발하기 시작했으며 수년에 걸쳐 많은 도구가 개발되었습니다. Mini-Mental State Examination, Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Mini-Cog, 기억 장애 선별검사(MIS) 및 간이 알츠하이머 선별검사(BAS)—의료 서비스 제공자가 관리하는 알츠하이머병의 선별검사 및 조기 발견에 사용할 수 있습니다. 가장 신중하게 개발된 선별 검사 중 하나는 약 3분이 소요되는 BAS입니다. 이러한 각 도구는 고유하지만 종종 겹치는 인지 기능 집합을 측정합니다. 각 테스트에는 고유한 기능과 유용성이 있으며 임상 환경에서 완전한 평가를 수행하기 위해 도구 조합이 종종 사용된다는 것은 잘 알려져 있습니다. 주목할 점은 이러한 도구의 대부분이 서양 문화의 맥락에서 영어로 처음 개발되었기 때문에 둘 다에 익숙해야 한다는 것입니다. 주목할만한 예외는 다음과 같습니다. 메모리 및 임원 스크리닝 (MES)는 중국어로 개발되었고, Memory Alteration Test는 스페인어로 개발되었습니다.

작업대 1 다양한 설정에서 알츠하이머병 선별에 적합하고 코호트 연구의 체계적인 검토를 기반으로 De Roeck 등이 권장하는 검증된 도구를 나열합니다. 인구 전체 스크린의 경우 MIS는 짧은 스크리닝 도구(<5분)로, MoCA는 더 긴 스크리닝 도구(>10분)로 권장됩니다. 이 두 테스트는 원래 영어로 개발되었으며 MoCA에는 많은 버전과 번역이 있으므로 버전 간의 차이를 고려해야 합니다. 메모리 클리닉 설정에서 MIS 및 MoCA와 함께 MES를 권장합니다. 알츠하이머형 치매 및 전 측두엽 유형 치매. 그것은이다 스크리닝 테스트 결과에 유의해야 합니다. 진단이 아니라 임상의가 알츠하이머병을 적절하게 감지하고 치료하기 위한 중요한 첫 단계입니다. 표 1. De Roeck 등이 권장하는 알츠하이머병(AD) 선별검사에 권장되는 선별 도구

	기간 (분)	메모리	지원하는 언어	정위	집행 기능	연습	시공간 능력	주의	적합한 사용자	AD에 대한 특이성	AD에 대한 민감도
MIS	4	Y							인구 기반 화면	97%	86%
진료소	97%	NR
MoCA	10-15	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	인구 기반 화면	82%	97%
진료소	91%	93%
MES	7	Y			Y				진료소	99%	99%

알츠하이머병, 알츠하이머병; MES, 메모리 및 임원 심사; MIS, 기억 장애 화면; MoCA, 몬트리올 인지 평가; NR, 보고되지 않음; Y, 표시된 기능이 측정되었습니다.

라는 깨달음과 함께 알츠하이머병은 완전한 치매가 나타나기 전 XNUMX년 이상 잠재적으로 오랜 기간에 걸쳐 연속적으로 발전합니다., 반복적으로 일화 기억 및 기타 인지 기능(예: 주의력, 실행 및 응답 속도)을 세로로 그리고 전 세계적으로 다양한 상황(가정 대 의료 센터)에서 측정할 수 있는 도구에 대한 수요가 많습니다.

자체 관리할 수 있는 광고 심사 도구의 현황

정확한 측정 알츠하이머병은 전임상 단계부터 경미한 치매로 진행되기까지 알츠하이머병을 조기에 식별하는 데 필요합니다., 그러나 이 목적을 위한 강력한 도구는 아직 확인되지 않았습니다. 알츠하이머병은 주로 신경가소성의 장애이기 때문에 문제는 알츠하이머병을 정확하게 조사할 수 있는 기기를 식별하는 것입니다. 알츠하이머병의 모든 단계에 걸친 구체적인 변화. 인구에 보편적이지만 시간이 지남에 따라 개인에게 고유한 메트릭을 사용하여 이러한 변화를 측정할 수 있고, 알츠하이머병과 정상적인 노화의 후유증 사이의 상호 작용을 감지하고, 피험자가 초기 노화의 연속체에 있는 위치를 평가할 수 있는 것도 중요합니다. 인지 기능 저하 정상적인 노화에 비해 알츠하이머병과 관련이 있습니다. 그러한 기구 또는 기구들은 적절한 등록, 프로토콜 준수, 치료 개입으로부터 이익을 얻을 가능성이 있는 피험자의 유지를 보다 적절하게 보장하고 치료 설계 및 그 효과 평가를 가능하게 합니다.

기억 평가에 대한 여러 인지 이론 및 접근 방식을 조사한 결과 지속적인 인식 작업(CRT)을 초기 알츠하이머병 측정기. CRT는 학업 환경에서 광범위하게 적용되었습니다. 일화 기억 연구. 컴퓨터화된 CRT 온라인을 사용하여 일화 기억을 임의의 간격으로, 하루에 여러 번 측정할 수 있습니다. 이러한 CRT는 초기 신호와 관련된 미묘한 변화를 측정하기에 충분히 정확할 수 있습니다. 알츠하이머병과 이러한 변화를 다른 신경학적 손상 및 일반적인 연령 관련 변화. 이러한 목적으로 개발된 MemTrax 메모리 테스트는 그러한 온라인 CRT 중 하나이며 2005년부터 World Wide Web에서 사용할 수 있습니다.www.memtrax.com). MemTrax는 얼굴 및 구성 타당성이 강합니다. 언어, 교육, 문화의 영향을 최소화하여 세계 각국에 쉽게 적응할 수 있도록 그림을 자극제로 선정하였으며, 이는 중국에서 중국어 버전을 구현한 사례로 입증되었습니다(www.memtrax. cn과 WeChat mini의 개발 사용자 습관을 수용하는 프로그램 버전 중국에서).

　 MemTrax 메모리 테스트 제공 50개의 자극(그림)을 피험자에게 지시하여 각 자극에 주의를 기울이고 피험자가 할 수 있는 한 빠르게 생성된 단일 반응으로 각 자극의 반복을 감지합니다. ㅏ MemTrax 테스트는 2.5분 미만으로 지속되며 메모리 정확도를 측정합니다. 학습된 항목(정답률[PCT]로 표시) 및 인식 시간(정답의 평균 반응 시간[RGT]). MemTrax PCT 측정은 삽화적 기억을 지원하는 인코딩, 저장 및 검색 단계에서 발생하는 신경생리학적 사건을 반영합니다. MemTrax RGT 측정은 실행 및 기타 인지 기능과 운동 속도뿐만 아니라 복잡한 반복 자극을 식별하기 위한 뇌의 시각 시스템 및 시각 인식 네트워크의 효율성을 반영합니다. 뇌는 시각적 정보를 처리하고 분산된 뉴런 네트워크에 저장하기 위한 여러 단계를 거칩니다. 인식 속도는 두뇌 네트워크가 최근 제시된 자극을 일치시키고 반응을 실행하는 데 필요한 시간을 반영합니다. 초기 알츠하이머병의 근본적인 결점은 네트워크 인코딩 설정의 실패로, 정보가 정확하고 효율적으로 인식될 수 있도록 점점 덜 적절하게 저장됩니다.

또한 MemTrax는 억제도 검사합니다. 피험자는 반복되는 자극/신호가 존재할 때만 테스트 동안 반응하도록 지시받습니다. 올바른 거부는 피사체가 처음으로 표시된 사진에 반응하지 않는 경우입니다. 결과적으로, 피험자는 새로운 사진에 반응하려는 충동을 억제해야 하며, 이는 XNUMX~XNUMX개의 연속된 반복 사진이 표시된 후에 특히 어려울 수 있습니다. 따라서 위양성 반응은 전두엽 억제 시스템의 결핍을 나타내며, 이러한 결손 패턴은 전두측두엽 치매 환자에서 나타난다(Ashford, 임상 관찰).

MemTrax는 현재 200,000개국에서 XNUMX명 이상의 개인이 사용하고 있습니다: 프랑스(HAPPYneuron, Inc.); 미국 (뇌 건강 Registry, 알츠하이머병 및 MCI 연구 모집의 선두주자, 네덜란드(University of Wageningen); 및 중국(SJN Biomed LTD). 데이터 네덜란드 노인 환자의 MemTrax와 MoCA를 비교하면 MemTrax가 정상 노인과 경미한 개인을 구별하는 인지 기능을 평가할 수 있음을 보여줍니다. 인지 기능 장애. 또한 MemTrax는 Parkinsonian/Lewy를 구별하는 것으로 보입니다. 신체 치매 (느린 인식 시간) 인식 시간을 기반으로 알츠하이머병 유형 치매에서 더 많은 진단 정확도에 잠재적으로 기여할 수 있습니다. 발표된 사례 연구는 또한 MemTrax가 초기 알츠하이머 질병 환자.

다음을 결정하기 위해 추가 연구가 필요합니다.

MemTrax의 정확성, 특히 다음을 포함하여 인지에 대한 일반적인 연령 관련 효과 구별 학습과 기억, 초기 AD와 관련된 세로 변화에서.
연속체에 대한 MemTrax 메트릭의 특정 관계 알츠하이머병의 진행 아주 초기의 경미한 인지 장애에서 중등도 치매까지. MemTrax는 자주 반복될 수 있으므로 이 접근 방식은 잠재적으로 인지 기준을 제공할 수 있으며 시간이 지남에 따라 임상적으로 관련된 변화를 나타낼 수 있습니다.
MemTrax가 대상 인지 저하(SCD)를 측정할 수 있는지 여부. 현재 SCD를 감지할 수 있는 객관적인 평가 도구는 없습니다. MemTrax의 고유한 속성은 SCD를 감지하는 용도에 대한 심층적인 연구를 요구하며 이와 관련하여 현재 중국에서 한 연구가 진행 중입니다.
어느 정도 MemTrax 테스트 알츠하이머병 환자의 미래 변화를 자체적으로 그리고 다른 테스트 및 바이오마커와 함께 예측할 수 있습니다.
의 유용성 MemTrax 및 MemTrax에서 파생된 메트릭은 단독으로 또는 알츠하이머와 같은 다른 테스트 및 바이오마커와 함께 측정합니다. 클리닉의 질병 진단.

향후 방향

임상 및 사회적 수용을 위해 알츠하이머병 조기 발견 및 조기 발견 도구에 대한 테스트 이점을 결정하기 위한 "비용 가치" 분석이 있어야 합니다. 알츠하이머병에 대한 선별검사를 언제 시작해야 하는가는 향후 고려가 필요한 중요한 문제입니다. 이 결정은 임상적으로 관련된 결손이 증상이 시작되기 전에 얼마나 일찍 감지될 수 있는지에 크게 좌우됩니다. 첫 번째로 나타났다는 연구 결과가 있습니다. 치매의 발달과 관련된 감지 가능한 인지 변화 임상적으로 진단 가능한 증상이 나타나기 10년 전에 발생합니다. 부검 시 신경원섬유 연구는 알츠하이머병을 약 50년까지 거슬러 올라가며 청소년기까지 연장될 수도 있습니다. 이러한 초기 변화가 다음의 감지 가능한 마커로 변환될 수 있는지 여부는 아직 결정되지 않았습니다. 인지 기능 장애. 확실히 현재의 장비에는 이러한 수준의 감도가 없습니다. 그렇다면 문제는 미래에 실질적으로 더 민감한 테스트는 훨씬 더 이른 인지 변화를 식별할 수 있습니다. 알츠하이머병과 관련된 기능 및 적절한 특이성. MemTrax의 정확성, 특히 오랜 기간 동안 자주 반복되는 여러 테스트를 통해 처음으로 메모리를 추적하고 임상적으로 명백한 인지 장애가 나타나기 전 XNUMX년 이상 위험에 처한 개인의 인지 변화 발전한다. 다양한 역학적 요인(예: 비만, 고혈압, 외상 후 스트레스 장애, 외상성 뇌 손상)에 대한 데이터는 일부 개인이 이미 기억력 장애 및/또는 치매 및 알츠하이머병에 걸리기 쉬운 XNUMX대 또는 그 이전에. 이러한 광범위한 인구는 위험은 초기 신경변성 및 알츠하이머병의 초기 인지 마커를 식별하고 결정해야 할 명확한 필요성을 보여줍니다. 적절한 스크리닝 도구로.

감사 인사

저자는 그녀의 비판에 대해 Melissa Zhou에게 감사합니다. 기사 읽기.

작성자 기여

XZ는 검토 구상에 참여하고 원고 초안을 작성했습니다. JWA는 MemTrax 관련 콘텐츠 제공 및 원고 수정에 참여했습니다.