アルツハイマー病のスクリーニング機器の進歩

  • PMID: 31942517
  • PMCID: PMC6880670
  • DOI: 10.1002/agm2.12069

抽象

その根底にあるのは、 アルツハイマー病 (AD) は、神経可塑性に影響を与える病理学的プロセスであり、エピソード記憶の特定の破壊につながります。 このレビューは、アルツハイマー病の早期発見のためのスクリーニングを求める根拠を提供し、現在利用可能なアルツハイマー病の発見のための認知機器を評価し、MemTrax の開発に焦点を当てます。 メモリテストオンラインこれは、アルツハイマー病に関連する認知症の初期症状と進行を検出するための新しいアプローチを提供します。 MemTrax は、神経形成プロセスが学習、記憶、認知に及ぼす影響を反映する指標を評価します。 アルツハイマー病、特にエピソード記憶機能は、現在意味のある使用に十分な精度で測定することはできません。 MemTrax のさらなる開発は、 アルツハイマー病の早期発見 早期介入のテストをサポートします。

はじめに

アルツハイマー病 (AD) は潜行性、進行性、および不可逆性の神経変性疾患であり、現在、完全な疾患発現の約 50 年前に脳に影響を及ぼし始めると考えられています (Braak ステージ V)。 主役として 認知症の原因認知症の全症例の 60 ~ 70% を占めており、AD はアメリカ人約 5.7 人、世界中で 30 万人以上が罹患しています。 「世界」によると Alzheimer Report 2018」、認知症の新しい症例があります 世界中で 3 秒ごとに進行しており、認知症患者の 66% が低中所得国に住んでいます。

アルツハイマー病は、症状が始まると病気の進行を治癒、逆転、停止、さらには遅らせる有効な方法がない唯一の主要な疾患です。 で行われた進歩にもかかわらず アルツハイマー病の根底にある病態生理の理解1906 年に Alois Alzheimer によって AD が最初に報告されて以来、この疾患の治療はほとんど進歩していません。 米国食品医薬品局 XNUMX つのコリンエステラーゼ阻害剤、テトラヒドロアミノアクリジン (毒性の問題により市場から撤退したタクリン)、ドネペジル (アリセプト)、リバスチグミン (エクセロン)、およびガランタミン (ラザダイン) を含む AD の治療のための XNUMX つの NMDA 受容体モジュレーター (メマンチン [ナメンダ] ])、およびメマンチンとドネペジルの組み合わせ(ナムザリック)。 これらのエージェントは、影響を修正するわずかな能力しか示していません。 学習におけるアルツハイマー病、記憶、および認知は比較的短期間ですが、疾患の進行に対する有意な影響は示されていません。 平均的な病気の経過は 8 ~ 12 年で、最後の数年間は 2018 時間体制のケアが必要になるため、1 年の認知症の全世界での推定総費用は 2 兆ドルであり、2030 年までに 2015 兆ドルに増加する見込みです。この推定費用は次のとおりです。認知症の有病率と費用の評価が難しいことを考えると、過小評価されていると考えられています。 たとえば、Jiaらは、中国におけるアルツハイマー病の費用は、Wangらに基づく「World Alzheimer Report XNUMX」で使用された数値よりもかなり高いと推定しました。

連続的に発達した AD は、臨床的に無症候性の前臨床段階から始まり、初期段階まで続きます。 軽度認識障害 (MCI; または前駆期 AD) 新しい情報をエピソード記憶に保存する能力に影響を与え、古い記憶が徐々に失われ、最終的に完全に認知症が発症する.

ADの早期発見の利点

現在、AD の確定診断は依然として死後の病理学的検査に依存していますが、この分析も複雑になる可能性があります。 AD バイオマーカーは大幅に進歩しましたが、AD の臨床診断は、認知症の他の原因を排除するプロセスにとどまっています。 AD 患者の約 50% はそうではないと推定されています。 先進国では一生の間に診断され、さらに多くのアルツハイマー病 低所得国および中所得国の患者は診断されていない可能性があります。

早期発見とその後の早期介入を重視することは、AD と闘うための最善の行動方針としてますます勢いを増しています。 有効な 認知症やアルツハイマー病の発生率を低下させる可能性のある予防措置. たとえば、長期追跡調査では、神経変性遅延 (MIND) 食に対する地中海式食事法による高血圧を止める (DASH) 介入の順守は、 アルツハイマー病の発症が 53% 減少し、中年の身体的および精神的活動が認知症の大幅な減少と関連している これらの種類の研究は制御が難しいという警告を伴う開発。

米国予防サービス タスク フォースは、2012 年末までに入手できた証拠に基づいて、症状のない集団での認知症のスクリーニングを推奨していませんでしたが、症状があり、認知症のリスクが高い人々でのスクリーニングは推奨されていませんでした。 アルツハイマー病は早期発見が重要 アルツハイマー病の診断と診断に役立ち、患者や家族がこの病気の将来の予後を予測するのに特に重要です。 さらに、潜在的に効果的な予防措置と早期の利点の新しい証拠を考えると、 アルツハイマー病の診断 Alzheimer's Association が 2018 年「Alzheimer's Disease Figures and Facts」の「Alzheimer's Disease: Financial and Personal Benefits of Early Diagnosis」と題する特別報告書で概説していること - 医学的、財政的、社会的、および感情的な利点を含むサービス タスク フォースは、AD の症状のない特定の年齢以上の人々をスクリーニングするために、近い将来、推奨事項を改訂する可能性があります。

エピソード記憶が最も古い アルツハイマー病の影響を受ける認知機能 アルツハイマー病の早期発見は、時間の経過に伴う進行の自動追跡を提供し、管理が容易な、便利で再現性があり、信頼性が高く、短時間で楽しいツールがないために妨げられています。 検証され、広く利用できるエピソード記憶評価手段が大いに必要とされています。 ホーム また、認知症やアルツハイマー病のスクリーニングと早期発見のための診療所でも使用されています。 血液および脳脊髄液のバイオマーカー、リスク遺伝子の遺伝子検査、および予測と診断のための脳イメージング (MRI および陽電子放出断層撮影法を含む) を使用して進歩が見られましたが、 アルツハイマーの早期発見 このような非認知的手段は、アルツハイマー病の病理学とは遠い関係にあるだけです。 現在、アルツハイマー病の基本的な側面に密接に関連する脳の変化、特に脳の変化を反映する生化学的マーカーはありません。 エピソード記憶のための新しい情報の符号化に関連するシナプス機能の喪失. 脳イメージング これは、代謝の局所的喪失または血流の減少、または生きている患者のシナプスマーカーの減少のいずれかとして現れるが、アルツハイマー病の認知症を特徴付ける実際の認知機能障害を適切に反映していない. 一方、 APOE 遺伝子型はADの年齢に影響を与える 早期発症、アミロイドバイオマーカーは認知症に対する感受性のみを反映し、タウは認知症に対して複雑ではあるが非特異的な関係を持っています。 そのような対策はすべて入手が難しく、費用がかかり、簡単に、または頻繁に繰り返すことはできません。 これらのアルツハイマー病に関連する要因の詳細な議論は文献に多数あり、興味のある読者はその中のいくつかのレビューと参考文献を調べることができます.

の3種類があります 認知評価 アルツハイマー病のスクリーニングのための機器: (1) 医療提供者によって管理される機器。 (2) 自分で管理する手段。 (3) 情報提供者の報告のための手段。 このレビューでは、現在利用可能な医療提供者が管理する手段と、(1) 症状が始まる前にAD関連の認知変化を早期に検出し、(2) 疾患の進行を評価する可能性がある自己管理型スクリーニング手段のステータスを簡単に要約します。

医療提供者が管理する広告スクリーニング機器

を選択する際には、次の点を考慮する必要があります。 アルツハイマー病のスクリーニング 楽器または補完的な楽器:

  1. 上映キャンペーンの目的と設定。 たとえば、大規模な全国規模のアルツハイマー病スクリーニング プログラムでは、管理が容易で堅牢で有効な手段を使用することが望ましいでしょう。 一方、臨床環境では、さまざまなタイプの認知症を区別する精度と能力がより望ましいでしょう。
  2. 機器のコスト、医療提供者のトレーニングおよび管理時間などのコストに関する考慮事項。
  3. 規制当局、臨床医、患者に対する機器の許容性を含む実際的な考慮事項。 手段の客観性を含む、管理、採点、および採点の解釈の容易さ (すなわち、テストと採点の両方に対するテストを管理する技術者/臨床医の影響); 完了するのに必要な時間。 および環境要件。
  4. 機器のプロパティに関する考慮事項には、次のものが含まれます。年齢、性別、教育、言語、および文化に対する感受性。 ダイナミックレンジを含む心理測定特性; 正確さと精度; 堅牢性(例えば、試験結果の異なる評価者からの機器の使用に関連する変更の最小化)および堅牢性(異なる場所および環境に関連する試験結果の変動の最小化)を含む妥当性と信頼性; そして特異性と感度。 大規模な全国規模のアルツハイマー病スクリーニング キャンペーンに使用する機器を選択する場合、堅牢性と堅牢性は特に重要な考慮事項です。

アルツハイマー病のスクリーニングのための理想的な手段は、性別、年齢、および感受性を超えて適用できます。 アルツハイマー病を示唆する初期の変化 臨床症状が顕在化する前の疾患。 さらに、そのような手段は、言語、教育、および文化に中立的 (または少なくとも適応可能) であり、さまざまな文化での相互検証の必要性を最小限に抑えて世界中で適用できる必要があります。 このような手段は現在利用できませんが、 MemTrax メモリ テスト これについては、次のセクションで説明します。

臨床医は 1930 年代に認知評価機器の開発を開始し、長年にわたって多数の機器が開発されてきました。 Mini-Mental State Examination、Montreal Cognitive Assessment (MoCA)、Mini-Cog、 記憶障害 スクリーニング (MIS) および簡単なアルツハイマー スクリーニング (BAS) - 医療提供者が実施するアルツハイマー病のスクリーニングと早期発見に使用できます。 最も慎重に開発されたスクリーニング検査の 3 つは BAS で、所要時間は約 XNUMX 分です。 これらの機器はそれぞれ、固有ではあるがしばしば重複する一連の認知機能を測定します。 各検査には独自の機能と有用性があり、臨床環境で完全な評価を行うために機器の組み合わせがよく使用されることはよく知られています。 注目すべきことに、これらのツールのほとんどは、西洋文化の文脈で最初に英語で開発されたため、両方に精通している必要があります。 注目すべき例外には、 メモリーおよびエグゼクティブスクリーニング (MES) は中国語で開発され、Memory Alteration Test はスペイン語で開発されました。

表 1 は、コホート研究の系統的レビューに基づいて、De Roeck らによって推奨され、さまざまな設定でのアルツハイマー病のスクリーニングに適した検証済みの機器をリストしています。 集団全体のスクリーニングの場合、MIS は短いスクリーニング手段 (<5 分) として推奨され、MoCA はより長いスクリーニング手段 (>10 分) として推奨されます。 これらのテストはどちらも元々英語で開発されたものであり、MoCA には多くのバージョンと翻訳があるため、バージョン間の違いを考慮する必要があります。 メモリ クリニックの設定では、MIS と MoCA に加えて MES をお勧めします。 アルツハイマー型認知症 そして前頭側頭型認知症。 それは スクリーニング検査の結果に注意することが重要です これらは診断ではなく、臨床医による AD の適切な検出と治療に向けた重要な第一歩です。 表 1. De Roeck らが推奨するアルツハイマー病 (AD) スクリーニング用の推奨スクリーニング機器

期間(分) メモリ 言語設定 利き手 エグゼクティブ機能 習慣 視覚空間能力 注目 のために適した ADに対する特異性 ADに対する感受性
MIS 4 Y 人口ベースのスクリーニング 97% 86%
診療所 97% NR
MoCA 10-15 Y Y Y Y Y Y Y 人口ベースのスクリーニング 82% 97%
診療所 91% 93%
MES 7 Y Y 診療所 99% 99%
  • AD、アルツハイマー病; MES、メモリーおよびエグゼクティブスクリーニング。 MIS、記憶障害画面。 MoCA、モントリオール認知評価。 NR、報告されていません。 Y、示されている機能が測定されました。

という認識で アルツハイマー病は、認知症が完全に発症する前の XNUMX 年以上にわたって長期にわたって連続して発症する可能性があります。、エピソード記憶やその他の認知機能 (注意力、実行力、反応速度など) を縦断的かつさまざまな状況 (家庭と医療センター) で繰り返し測定できる機器は、世界中で大きな需要があります。

自己投与可能な広告スクリーニング機器の現状

の正確な測定 アルツハイマー病の早期発見には、前臨床段階から軽度の認知症への進行を経たアルツハイマー病が必要です、しかし、この目的のための堅牢なツールはまだ特定されていません。 アルツハイマー病は主に神経可塑性の障害であるため、中枢性 問題は、アルツハイマー病を正確に調べることができるXNUMXつまたは複数の機器を特定することになります アルツハイマー病のすべての段階にわたる特定の変化。 母集団に普遍的であるが個人に固有の指標を使用してこれらの変化を測定し、アルツハイマー病と正常な老化の後遺症との相互作用を検出し、早期の連続体のどこに被験者が位置するかを評価できることも重要です。 認知機能低下 通常の老化と比較して、アルツハイマー病に関連しています。 そのような手段または手段は、適切な登録、プロトコルの順守、および治療的介入から利益を得る可能性が高い被験者の保持をより適切に保証し、治療の設計とその有効性の評価を可能にします.

いくつかの認知理論と記憶評価へのアプローチの精査により、継続的認識タスク (CRT) が、認知能力を開発するための適切な理論的基礎を持つパラダイムとして特定されました。 初期のアルツハイマー病 測定器。 CRT は、学術的な設定で広く適用されています。 エピソード記憶を研究する. コンピュータ化された CRT オンラインを使用して、エピソード記憶を任意の間隔で、XNUMX 日に数回測定することができます。 このような CRT は、早期に関連する微妙な変化を測定するのに十分正確です。 アルツハイマー病であり、これらの変化を他の神経障害や一般的な疾患と区別します。 加齢による変化。 この目的のために開発された MemTrax メモリ テストは、そのようなオンライン CRT の 2005 つであり、XNUMX 年から World Wide Web で利用できます (www.memtrax.com)。 MemTrax は、強力な顔と構造の有効性を備えています。 写真は、言語、教育、および文化の影響を最小限に抑え、世界中のさまざまな国で簡単に適応できるように刺激として選択されました。これは、中国での中国語版の実装に当てはまることが証明されています (www.memtrax. cn と WeChat mini の開発 ユーザーの習慣に合わせたプログラム バージョン 中国では)。

  MemTraxメモリテストプレゼント 被験者への50の刺激(写真)は、各刺激に注意を払い、被験者ができる限り迅速に生成される単一の反応によって各刺激の繰り返しを検出するように指示されました。 あ MemTrax テストは 2.5 分未満続き、メモリの精度を測定します 学習項目の割合 (正答率 [PCT] で表される) と認識時間 (正答の平均反応時間 [RGT])。 MemTrax PCT 測定値は、エピソード記憶をサポートするエンコード、保存、検索段階で発生する神経生理学的イベントを反映しています。 MemTrax RGT 測定値は、複雑な反復刺激を識別するための脳の視覚システムと視覚認識ネットワークの効率、および実行機能やその他の認知機能、運動速度を反映しています。 脳には、視覚情報を処理し、ニューロンの分散ネットワークに保存するためのいくつかのステップがあります。 認識速度は、脳のネットワークが最近提示された刺激に一致して応答を実行するのに必要な時間を反映しています。 初期のアルツハイマー病の根本的な欠陥は、ネットワーク エンコーディングの確立の失敗であり、情報が正確または効率的に認識されるために、情報が徐々に適切に保存されなくなります。

さらに、MemTrax は抑制も調べます。 被験者は、反復刺激/信号が存在する場合にのみ、テスト中に応答するように指示されます。 正しい拒否とは、被験者が最初に表示された写真に反応しない場合です。 その結果、被験者は新しい画像に反応する衝動を抑制しなければなりません。これは、XNUMX つまたは XNUMX つの連続した繰り返し画像が表示された後に特に困難になる可能性があります。 したがって、偽陽性反応は前頭葉の抑制系の欠損を示しており、このような欠損パターンは前頭側頭型認知症の患者に見られます (Ashford、臨床観察)。

MemTrax は現在、200,000 か国の XNUMX 人を超える個人に使用されています。フランス (HAPPYneuron, Inc.)。 米国 (脳の健康 Registry、アルツハイマー病および MCI 研究のための募集のリーダー、オランダ (ワーヘニンゲン大学)。 および中国(SJN Biomed LTD)。 データ オランダの高齢患者における MemTrax と MoCA の比較は、MemTrax が正常な高齢者と軽度の個人を区別する認知機能を評価できることを示しています。 認知機能障害。 さらに、MemTrax はパーキンソン病/レビーを区別するようです 体の認知症 認識時間に基づくアルツハイマー病型認知症からの(認識時間の遅延)。これは、診断精度の向上に寄与する可能性があります。 公開されたケース スタディでは、MemTrax を使用して効果的な治療介入の有効性を追跡できることも示されました。 初期のアルツハイマー病 病気の患者。

以下を決定するには、さらなる研究が必要です。

  1. MemTrax の精度、特に以下を含む認知に対する一般的な年齢関連の影響の識別における 学習と記憶、初期のADに関連する縦方向の変化から。
  2. MemTrax メトリクスの連続体に対する特定の関係 アルツハイマー病の進行 非常に初期の軽度の認知障害から中等度の認知症まで。 MemTrax は頻繁に繰り返すことができるため、このアプローチは認知ベースラインを提供する可能性があり、時間の経過とともに臨床的に関連する変化を示す可能性があります。
  3. MemTrax が被験者の認知機能低下 (SCD) を測定できるかどうか。 現在、SCD を検出できる客観的な評価手段はありません。 MemTrax のユニークな特性は、SCD を検出するためのその有用性についての詳細な研究を必要とし、この点に関して現在 XNUMX つの研究が中国で進行中です。
  4. の程度 MemTrax テスト アルツハイマー病患者の将来の変化を単独で、また他の検査やバイオマーカーと組み合わせて予測できます。
  5. の効用 MemTrax および MemTrax 測定から派生したメトリクス クリニックでの病気の診断。

今後の方向性

臨床的および社会的受容のためには、アルツハイマー病の早期発見および早期発見手段の検査の利点を判断するための「費用対効果」分析が必要です。 アルツハイマー病のスクリーニングをいつ開始するかは、今後の検討が必要な重要な問題です。 この決定は、症状の発症前に臨床的に関連する障害をどれだけ早期に検出できるかに大きく依存します。 最初のことを示す研究があります。 認知症の発症に関連する検出可能な認知変化 臨床的に診断可能な症状の発症の 10 年前に発生します。 剖検での神経原線維研究は、アルツハイマー病を約 50 年前にさかのぼり、思春期にまで及ぶ可能性さえあります。 これらの初期の変化が検出可能なマーカーに変換できるかどうかはまだ決定されていません。 認知機能障害. 確かに、現在の機器にはこのレベルの感度が欠けています。 問題は、将来、より敏感な テストにより、認知機能の変化をはるかに早期に特定できます アルツハイマー病に関連し、十分な特異性を持つ機能。 MemTrax の精度により、特に長期間にわたって頻繁に繰り返される複数のテストでは、初めてメモリを追跡し、 臨床的に明らかな認知障害の前の XNUMX 年以上の危険にさらされている個人の認知変化 発展します。 さまざまな疫学的要因(例、肥満、高血圧、心的外傷後ストレス障害、外傷性脳損傷)に関するデータは、一部の人はすでに 記憶障害および/または認知症およびアルツハイマー病を発症しやすい XNUMX代かそれ以前。 これらの広範な集団は リスクは、初期の神経変性およびアルツハイマー病の最も初期の認知マーカーを特定および決定する明確な必要性を示しています 適切なスクリーニング器具を使用して。

謝辞

著者は、メリッサ・チョウの批判に感謝します 記事の読み方.

著者の貢献

XZ はレビューの考案に参加し、原稿を起草しました。 JWAはMemTraxに関するコンテンツの提供と原稿の改訂に参加しました。