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Progressi negli strumenti di screening per la malattia di Alzheimer

  • PMID: 31942517
  • PMCID: PMC6880670
  • DOI: 10.1002/agm2.12069

Astratto

Alla sua base fondamentale, Malattia di Alzheimer (AD) è un processo patologico che colpisce la neuroplasticità, portando a una specifica interruzione della memoria episodica. Questa revisione fornirà una motivazione per le chiamate allo screening per la diagnosi precoce del morbo di Alzheimer, valuterà gli strumenti cognitivi attualmente disponibili per il rilevamento del morbo di Alzheimer e si concentrerà sullo sviluppo del MemTrax test di memoria online, che fornisce un nuovo approccio per rilevare le manifestazioni precoci e la progressione della demenza associata al morbo di Alzheimer. MemTrax valuta le metriche che riflettono gli effetti dei processi neuroplastici su apprendimento, memoria e cognizione, che sono influenzati dall'età e Malattia di Alzheimer, in particolare le funzioni della memoria episodica, che attualmente non possono essere misurate con sufficiente precisione per un uso significativo. L'ulteriore sviluppo di MemTrax sarebbe di grande valore per il diagnosi precoce della malattia di Alzheimer e fornirebbe supporto per la sperimentazione degli interventi precoci.

INTRODUZIONE

Malattia di Alzheimer (AD) è una malattia neurodegenerativa insidiosa, progressiva e irreversibile che attualmente si ritiene inizi a colpire il cervello circa 50 anni prima della piena manifestazione della malattia (stadio Braak V). Come protagonista causa di demenza, che rappresenta il 60-70% di tutti i casi di demenza, l'AD colpisce circa 5.7 americani e oltre 30 milioni di persone in tutto il mondo. Secondo il “Mondo Rapporto Alzheimer 2018”, c'è un nuovo caso di demenza si sviluppa ogni 3 secondi in tutto il mondo e il 66% dei pazienti affetti da demenza vive in paesi a basso e medio reddito.

La malattia di Alzheimer è l'unica malattia importante che attualmente non ha modi efficaci per curare, invertire, arrestare o addirittura rallentare la progressione della malattia una volta che i sintomi iniziano. Nonostante i progressi fatti in comprendere la fisiopatologia alla base della malattia di Alzheimer, il trattamento per questa malattia è progredito poco da quando l'AD fu segnalato per la prima volta da Alois Alzheimer nel 1906. Attualmente solo cinque farmaci su centinaia di agenti testati sono stati approvati dal US Food and Drug Administration per il trattamento dell'AD, inclusi quattro inibitori della colinesterasi - tetraidroaminoacridina (Tacrina, che è stata ritirata dal mercato a causa di problemi di tossicità), donepezil (Aricept), rivastigmina (Exelon) e galantamina (Razadyne) - un modulatore del recettore NMDA (memantina [Namenda ]), e una combinazione di memantina e donepezil (Namzaric). Questi agenti hanno dimostrato solo modeste capacità di modificare gli effetti di La malattia di Alzheimer sull'apprendimento, memoria e cognizione per periodi di tempo relativamente brevi, ma non hanno mostrato effetti significativi sulla progressione della malattia. Con un decorso medio della malattia di 8-12 anni e gli ultimi anni che richiedono cure 2018 ore su 1, il costo totale stimato a livello mondiale della demenza nel 2 è stato di 2030 trilione di dollari e salirà a 2015 trilioni di dollari entro il XNUMX. Questo costo stimato è ritenuto sottovalutato data la difficoltà nella valutazione della prevalenza e del costo della demenza. Ad esempio, Jia et al. hanno stimato che il costo della malattia di Alzheimer in Cina fosse significativamente più alto rispetto alle cifre utilizzate nel "World Alzheimer Report XNUMX" basato su Wang et al.

Sviluppato su un continuum, l'AD inizia con una fase preclinica clinicamente asintomatica e continua attraverso una fase iniziale con lieve deterioramento cognitivo (MCI; o AD prodromico) che colpisce la capacità di immagazzinare nuove informazioni nella memoria episodica e una progressiva perdita di vecchi ricordi prima di portare alla fine alla demenza completamente manifesta.

IL BENEFICIO DEL RILEVAMENTO PRECOCE DELL'AD

Attualmente, la diagnosi definitiva di AD si basa ancora sull'esame patologico post mortem, sebbene anche questa analisi possa essere complessa. Sebbene siano stati compiuti progressi significativi nei biomarcatori di AD, la diagnosi clinica di AD rimane un processo di eliminazione di altre cause di demenza. Si stima che circa il 50% dei pazienti affetti da AD non lo sia diagnosticati durante la loro vita nei paesi sviluppati e ancor più il morbo di Alzheimer i pazienti nei paesi a basso e medio reddito sono probabilmente non diagnosticati.

L'enfasi sulla diagnosi precoce con successivo intervento precoce ha guadagnato sempre più terreno come la migliore linea d'azione per combattere l'AD. Sono stati compiuti notevoli sforzi per l'identificazione di efficaci misure preventive che possono ridurre l'incidenza della demenza e del morbo di Alzheimer. Studi di follow-up a lungo termine hanno dimostrato, ad esempio, che l'adesione alla dieta Mediterranean-Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) for Neurodegenerative Delay (MIND) è stata associato a una riduzione del 53% dello sviluppo dell'AD e che le attività fisiche e mentali di mezza età sono associate a un sostanziale declino della demenza sviluppo con l'avvertenza che questi tipi di studi sono difficili da controllare.

Sebbene lo screening per la demenza nelle popolazioni senza sintomi non sia stato raccomandato dalla Task Force dei servizi preventivi degli Stati Uniti sulla base delle prove disponibili prima della fine del 2012, lo screening nelle persone con sintomi e ad alto rischio di La malattia di Alzheimer è importante per la diagnosi precoce e la diagnosi della malattia di Alzheimer, ed è particolarmente importante per preparare pazienti e familiari alla prognosi futura della malattia. Inoltre, date le nuove evidenze di misure preventive potenzialmente efficaci e i vantaggi di un intervento precoce diagnosi della malattia di Alzheimer che l'Alzheimer's Association delinea in un rapporto speciale intitolato "Malattia di Alzheimer: benefici finanziari e personali della diagnosi precoce" nel suo "Cifre e fatti sulla malattia di Alzheimer" del 2018, compresi i benefici medici, finanziari, sociali ed emotivi, riteniamo che la prevenzione degli Stati Uniti La Task Force dei servizi potrebbe rivedere la propria raccomandazione nel prossimo futuro a favore dello screening di persone di età superiore a una certa età senza sintomi per l'AD.

La memoria episodica è la prima funzione cognitiva influenzata dalla malattia di Alzheimer e la diagnosi precoce della malattia di Alzheimer è ostacolata dalla mancanza di uno strumento conveniente, ripetibile, affidabile, breve e divertente che fornisca il monitoraggio automatico della progressione nel tempo e sia facile da amministrare. C'è una grande necessità di strumenti di valutazione della memoria episodica che siano convalidati e ampiamente disponibili per essere utilizzati home e in uno studio medico per lo screening e la diagnosi precoce della demenza e del morbo di Alzheimer. Sebbene siano stati compiuti progressi utilizzando i biomarcatori del sangue e del liquido cerebrospinale, i test genetici per i geni di rischio e l'imaging cerebrale (compresa la risonanza magnetica e la tomografia a emissione di positroni) per la previsione e diagnosi precoce dell'Alzheimer malattia, tali misure non cognitive sono solo lontanamente correlate alla patologia del morbo di Alzheimer. Nessun marcatore strettamente biochimico riflette attualmente eventuali cambiamenti cerebrali strettamente correlati all'aspetto fondamentale della malattia di Alzheimer, in particolare il cambiamento in e perdita della funzione sinaptica correlata alla codifica di nuove informazioni per la memoria episodica. brain imaging riflette la perdita di sinapsi, che si manifesta come perdita locale del metabolismo o diminuzione del flusso sanguigno, o diminuzione dei marcatori sinaptici nei pazienti vivi, ma non riflette adeguatamente le effettive disfunzioni cognitive che caratterizzano la demenza della malattia di Alzheimer. Mentre il APOE il genotipo influenza l'età dell'AD esordio precoce, i biomarcatori amiloidi riflettono solo la suscettibilità alla demenza e la tau ha una relazione complessa ma non specifica con la demenza. Tutte queste misure sono difficili da ottenere, costose e non possono essere ripetute facilmente o frequentemente. Discussioni dettagliate su questi fattori correlati al morbo di Alzheimer sono numerose nella letteratura e i lettori interessati possono esaminare diverse recensioni e riferimenti ivi contenuti.

Ci sono tre tipi di valutazione cognitiva strumenti per lo screening della malattia di Alzheimer: (1) strumenti che sono somministrati da un operatore sanitario; (2) strumenti autoamministrati; e (3) strumenti per la segnalazione degli informatori. Questa revisione riassumerà brevemente gli strumenti attualmente disponibili somministrati dall'operatore sanitario e lo stato di uno strumento di screening auto-somministrato che ha il potenziale per (1) rilevare i cambiamenti cognitivi precoci correlati all'AD prima dell'inizio dei sintomi e (2) valutare la progressione della malattia.

STRUMENTI DI SCREENING PUBBLICITARI SOMMINISTRATI DA UN FORNITORE SANITARIO

Quanto segue dovrebbe essere considerato quando si sceglie un Screening della malattia di Alzheimer strumento o strumenti complementari:

  1. Le finalità e le impostazioni della campagna di screening. Ad esempio, per un programma di screening del morbo di Alzheimer su larga scala a livello nazionale, sarebbe preferibile utilizzare uno strumento di facile somministrazione, robusto e valido. D'altra parte, in un contesto clinico, l'accuratezza e la capacità di differenziare diversi tipi di demenza sarebbero più desiderabili.
  2. Considerazioni sui costi, compreso il costo dello strumento e il tempo di formazione e amministrazione del personale sanitario.
  3. Considerazioni pratiche, inclusa l'accettabilità dello strumento per le agenzie di regolamentazione, i medici, i pazienti; facilità di amministrazione, punteggio e interpretazione del punteggio, inclusa l'obiettività dello strumento (es. influenza del tecnico/clinico che somministra il test sia sul test che sui punteggi); tempo necessario per completare; e requisiti ambientali.
  4. Considerazioni sulla proprietà dello strumento, tra cui: sensibilità all'età, al sesso, all'istruzione, alla lingua e alla cultura; proprietà psicometriche, inclusa la gamma dinamica; accuratezza e precisione; validità e affidabilità, inclusa la robustezza (minimizzazione delle modifiche relative all'uso dello strumento da, ad esempio, diversi valutatori sui risultati dei test) e robustezza (minimizzazione della variabilità dei risultati dei test relativi a luoghi e ambienti diversi); e specificità e sensibilità. Robustezza e robustezza sono considerazioni particolarmente importanti nella scelta dello strumento da utilizzare per una campagna nazionale di screening del morbo di Alzheimer su larga scala.

Uno strumento ideale per lo screening della malattia di Alzheimer sarebbe applicabile a tutti i sessi, età e sensibilità cambiamenti precoci suggestivi di Alzheimer malattia prima della manifestazione conclamata dei sintomi clinici. Inoltre, tale strumento dovrebbe essere neutrale rispetto alla lingua, all'istruzione e alla cultura (o almeno adattabile) e in grado di essere applicato in tutto il mondo con esigenze minime di convalida incrociata in culture diverse. Tale strumento non è attualmente disponibile sebbene siano stati avviati sforzi in questa direzione con lo sviluppo del Test di memoria MemTrax sistema, di cui si parlerà nel paragrafo successivo.

I medici hanno iniziato a sviluppare strumenti di valutazione cognitiva negli anni '1930 e nel corso degli anni è stato sviluppato un gran numero di strumenti. Sono state pubblicate recensioni eccellenti su una serie di strumenti, tra cui il Mini-Mental State Examination, il Montreal Cognitive Assessment (MoCA), il Mini-Cog, il Compromissione della memoria Screen (MIS) e Brief Alzheimer Screen (BAS), che possono essere utilizzati per lo screening e la diagnosi precoce della malattia di Alzheimer somministrati da un operatore sanitario. Uno dei test di screening più attentamente sviluppati è il BAS, che richiede circa 3 minuti. Ciascuno di questi strumenti misura insiemi unici ma spesso sovrapposti di funzioni cognitive. È risaputo che ogni test ha le proprie caratteristiche e utilità uniche e una combinazione di strumenti viene spesso utilizzata per effettuare una valutazione completa in ambito clinico. Da notare che la maggior parte di questi strumenti è stata sviluppata per la prima volta in lingua inglese in un contesto culturale occidentale e quindi richiede familiarità con entrambi. Notevoli eccezioni includono il Memoria e screening esecutivo (MES), sviluppato in cinese, e Memory Alteration Test, sviluppato in spagnolo.

Table 1 elenca strumenti convalidati adatti per lo screening della malattia di Alzheimer in diversi contesti e raccomandati da De Roeck et al sulla base di una revisione sistematica degli studi di coorte. Per uno screening a livello di popolazione, MIS è raccomandato come strumento di screening breve (<5 minuti) e MoCA come strumento di screening più lungo (>10 minuti). Entrambi questi test sono stati originariamente sviluppati in inglese e il MoCA ha molte versioni e traduzioni, quindi è necessario considerare la variazione tra le versioni. In un ambiente di clinica della memoria, MES è raccomandato in aggiunta a MIS e MoCA per differenziare meglio tra loro Demenza di tipo morbo di Alzheimer e demenza di tipo frontotemporale. è importante notare che i risultati dei test di screening non sono una diagnosi, ma un primo passo importante verso un corretto rilevamento e trattamento dell'AD da parte dei medici. Tabella 1. Strumenti di screening raccomandati per lo screening della malattia di Alzheimer (AD) raccomandati da De Roeck et al

Durata (min) Memorie Lingua Orientamento Funzioni esecutive Studio Abilità visuospaziali Attenzione Adatto per Specificità per AD Sensibilità per AD
MIS 4 Y Schermo basato sulla popolazione 97% 86%
Clinica 97% NR
MoCA 10-15 Y Y Y Y Y Y Y Schermo basato sulla popolazione 82% 97%
Clinica 91% 93%
MY 7 Y Y Clinica 99% 99%
  • AD, morbo di Alzheimer; MES, Memoria ed Executive Screening; MIS, schermata di deterioramento della memoria; MoCA, valutazione cognitiva di Montreal; NR, non segnalato; Y, funzione indicata misurata.

Con la consapevolezza che La malattia di Alzheimer si sviluppa su un continuum per un lungo periodo di tempo che potenzialmente risale a più di cinque decenni prima della manifestazione della demenza a esordio completo, uno strumento in grado di misurare ripetutamente la memoria episodica e altre funzioni cognitive, come l'attenzione, l'esecuzione e la velocità di risposta, longitudinalmente e in diversi contesti (casa contro centro sanitario) in tutto il mondo, è molto richiesto.

STATO ATTUALE DEGLI STRUMENTI DI SCREENING DEGLI ANNUNCI CHE POSSONO ESSERE AUTOSOMMINISTRATI

Misurazione precisa di La malattia di Alzheimer dalla sua fase preclinica attraverso la sua progressione verso la demenza lieve è necessaria per identificare precocemente la malattia di Alzheimer, ma non è stato ancora individuato uno strumento robusto a tal fine. Poiché la malattia di Alzheimer è prevalentemente un disturbo della neuroplasticità, la centrale il problema diventa l'identificazione di uno o più strumenti in grado di sondare con precisione la malattia di Alzheimer cambiamenti specifici in tutte le fasi della malattia di Alzheimer. È anche fondamentale essere in grado di misurare questi cambiamenti utilizzando metriche universali per la popolazione ma uniche per l'individuo nel tempo, per rilevare l'interazione tra la malattia di Alzheimer e le sequele del normale invecchiamento e per valutare dove si trova un soggetto nel continuum dei primi declino cognitivo associato alla malattia di Alzheimer rispetto al normale invecchiamento. Uno o più strumenti di questo tipo garantirebbero in modo più appropriato l'arruolamento adeguato, l'aderenza al protocollo e la conservazione dei soggetti che potrebbero beneficiare di interventi terapeutici e consentirebbe la progettazione di trattamenti e valutazioni della loro efficacia.

L'esame di diverse teorie cognitive e approcci alla valutazione della memoria ha identificato il compito di riconoscimento continuo (CRT) come un paradigma avente una base teorica adeguata per sviluppare un malattia di Alzheimer precoce strumento di misura. I CRT sono stati ampiamente applicati in contesti accademici a studiare la memoria episodica. Utilizzando un CRT computerizzato online, la memoria episodica può essere misurata a qualsiasi intervallo, anche diverse volte al giorno. Tale CRT può essere sufficientemente preciso per misurare i sottili cambiamenti associati all'inizio malattia di Alzheimer e distinguere queste alterazioni da altri disturbi neurologici e comuni cambiamenti legati all'età. Il test di memoria MemTrax sviluppato per questo scopo è uno di questi CRT online ed è disponibile sul World Wide Web dal 2005 (www.memtrax.com). MemTrax ha una forte validità di faccia e di costrutto. Le immagini sono state selezionate come stimoli in modo che le influenze della lingua, dell'istruzione e della cultura potessero essere ridotte al minimo per un facile adattamento in diversi paesi del mondo, cosa che ha dimostrato di essere il caso dell'implementazione di una versione cinese in Cina (www.memtrax. cn e lo sviluppo di un WeChat mini versione del programma per adattarsi alle abitudini degli utenti in Cina).

I Presenta il test della memoria MemTrax 50 stimoli (immagini) a soggetti istruiti a prestare attenzione a ciascuno stimolo e rilevare la ripetizione di ciascuno stimolo da una singola risposta generata il più rapidamente possibile dal soggetto. UN Il test MemTrax dura meno di 2.5 minuti e misura l'accuratezza della memoria di elementi appresi (rappresentati come percentuale corretta [PCT]) e tempo di riconoscimento (tempo medio di reazione delle risposte corrette [RGT]). Le misure MemTrax PCT riflettono gli eventi neurofisiologici che si verificano durante le fasi di codifica, archiviazione e recupero a supporto della memoria episodica. Le misure di MemTrax RGT riflettono l'efficienza del sistema visivo del cervello e le reti di riconoscimento visivo per identificare i complessi stimoli ripetuti, così come le funzioni esecutive e altre funzioni cognitive e la velocità motoria. Il cervello ha diversi passaggi per elaborare le informazioni visive e memorizzarle in una rete distribuita di neuroni. La velocità di riconoscimento riflette il tempo necessario alle reti cerebrali per abbinare uno stimolo che è stato presentato di recente ed eseguire una risposta. Il deficit fondamentale dell'Alzheimer precoce è l'incapacità di stabilire una codifica di rete, cosicché le informazioni vengono progressivamente archiviate in modo meno adeguato per essere riconosciute in modo accurato o efficiente.

Inoltre, MemTrax esamina anche l'inibizione. Al soggetto viene chiesto di rispondere durante il test solo quando è presente uno stimolo/segnale ripetuto. Un rifiuto corretto si ha quando un soggetto non risponde a un'immagine mostrata per la prima volta. Di conseguenza, un soggetto deve inibire l'impulso di rispondere a una nuova immagine, cosa che può essere particolarmente impegnativa dopo che vengono mostrate due o tre immagini ripetute consecutive. Pertanto, le risposte false positive sono un'indicazione di un deficit nei sistemi inibitori dei lobi frontali e un tale schema di deficit appare nei pazienti con demenza frontotemporale (Ashford, osservazione clinica).

MemTrax ora è stato utilizzato da oltre 200,000 persone in quattro paesi: Francia (HAPPYneuron, Inc.); gli Stati Uniti (Cervello Salute Registry, leader nel reclutamento per la malattia di Alzheimer e gli studi MCI, Paesi Bassi (Università di Wageningen); e Cina (SJN Biomed LTD). Dati il confronto tra MemTrax e MoCA nei pazienti anziani dei Paesi Bassi mostra che MemTrax può valutare la funzione cognitiva distinguendo gli anziani normali dagli individui con lieve disfunzione cognitiva. Inoltre, MemTrax sembra distinguere parkinsoniano/Lewy demenza corporea (tempo di riconoscimento rallentato) dalla demenza di tipo morbo di Alzheimer in base al tempo di riconoscimento, che può potenzialmente contribuire a una maggiore accuratezza diagnostica. Un caso di studio pubblicato ha anche indicato che MemTrax potrebbe essere utilizzato per monitorare l'efficacia di interventi terapeutici efficaci in Alzheimer precoce pazienti affetti da malattia.

Sono necessari ulteriori studi per determinare:

  1. La precisione di MemTrax, in particolare nel distinguere gli effetti comuni legati all'età sulla cognizione, inclusi apprendimento e memoria, dai cambiamenti longitudinali associati all'inizio d.C.
  2. La relazione specifica delle metriche MemTrax con il continuum di Progressione della malattia di Alzheimer da un deterioramento cognitivo molto precoce a una demenza moderata. Poiché MemTrax può essere ripetuto frequentemente, questo approccio può potenzialmente fornire una linea di base cognitiva e potrebbe indicare cambiamenti clinicamente rilevanti nel tempo.
  3. Se MemTrax potrebbe misurare il declino cognitivo del soggetto (SCD). Attualmente, non ci sono strumenti di valutazione oggettiva in grado di rilevare la SCD. Le proprietà uniche di MemTrax richiedono uno studio approfondito della sua utilità per il rilevamento di SCD e uno studio è attualmente in corso in Cina a questo proposito.
  4. La misura in cui il Prova MemTrax può prevedere cambiamenti futuri nei pazienti con malattia di Alzheimer da solo e in combinazione con altri test e biomarcatori.
  5. L'utilità di MemTrax e metriche derivate dalle misure MemTrax da sole o in combinazione con altri test e biomarcatori come l'Alzheimer diagnostica della malattia in clinica.

DIREZIONI FUTURE

Per l'accettazione clinica e da parte della società, dovrebbe esserci un'analisi dell'"efficacia dei costi" per determinare il beneficio del test per la diagnosi precoce della malattia di Alzheimer e gli strumenti di diagnosi precoce. Quando dovrebbe iniziare lo screening per la malattia di Alzheimer è una questione importante che richiede considerazioni future. Questa determinazione dipende in gran parte da quanto tempo prima dell'insorgenza dei sintomi può essere rilevato un deficit clinicamente rilevante. Ci sono studi che indicano che il primo cambiamenti cognitivi rilevabili associati allo sviluppo della demenza manifestarsi 10 anni prima della comparsa dei sintomi clinicamente diagnosticabili. Gli studi neurofibrillari all'autopsia fanno risalire la malattia di Alzheimer a circa 50 anni e possono persino estendersi all'adolescenza. Deve ancora essere determinato se questi primi cambiamenti possano essere tradotti in marcatori rilevabili di disfunzione cognitiva. Certamente, gli strumenti attuali mancano di questo livello di sensibilità. La questione allora è se il futuro, sostanzialmente più sensibile, i test possono identificare cambiamenti molto precedenti nel cognitivo funzione correlata alla malattia di Alzheimer e con adeguata specificità. Con la precisione di MemTrax, in particolare con test multipli ripetuti frequentemente per un periodo prolungato, potrebbe essere possibile per la prima volta tenere traccia della memoria e cambiamenti cognitivi negli individui a rischio oltre un decennio prima del deterioramento cognitivo clinicamente evidente sviluppa. I dati su una varietà di fattori epidemiologici (p. es., obesità, ipertensione, disturbo da stress post-traumatico, trauma cranico) suggeriscono che alcuni individui sono già predisposti a disturbi della memoria e/o allo sviluppo di demenza e morbo di Alzheimer sulla quarantina o prima. Queste popolazioni diffuse a rischio dimostrano una chiara necessità di identificare e determinare i primi marcatori cognitivi della neurodegenerazione precoce e del morbo di Alzheimer con idonei strumenti di screening.

RINGRAZIAMENTI

Gli autori ringraziano Melissa Zhou per la sua critica lettura dell'articolo.

CONTRIBUTI AUTORE

XZ ha partecipato all'ideazione della recensione e ha redatto il manoscritto; JWA ha partecipato alla fornitura di contenuti relativi a MemTrax e alla revisione del manoscritto.