Meni

Napredak u instrumentima za probir Alzheimerove bolesti

  • PMID: 31942517
  • PMCID: PMC6880670
  • DOI: 10.1002/agm2.12069

Sažetak

Na svojoj temeljnoj osnovi, Alzhajmerova bolest (AD) je patološki proces koji utječe na neuroplastičnost, što dovodi do specifičnog poremećaja epizodnog pamćenja. Ovaj pregled pružit će obrazloženje za pozive na probir za rano otkrivanje Alzheimerove bolesti, procijeniti trenutno dostupne kognitivne instrumente za otkrivanje Alzheimerove bolesti i usredotočiti se na razvoj MemTraxa test memorije online, koji pruža novi pristup otkrivanju ranih manifestacija i progresije demencije povezane s Alzheimerovom bolešću. MemTrax procjenjuje metrike koje odražavaju učinke neuroplastičnih procesa na učenje, pamćenje i kogniciju, na koje utječu dob i Alzhajmerova bolest, posebno epizodne funkcije pamćenja, koje se trenutno ne mogu mjeriti s dovoljnom preciznošću za smislenu upotrebu. Daljnji razvoj MemTraxa bio bi od velike vrijednosti za rano otkrivanje Alzheimerove bolesti te bi pružio podršku testiranju ranih intervencija.

UVOD

Alzhajmerova bolest (AD) je podmukla, progresivna i ireverzibilna neurodegenerativna bolest za koju se trenutno smatra da počinje zahvaćati mozak oko 50 godina prije pune manifestacije bolesti (Braakov stadij V). Kao vodeći uzrok demencije, koji čini 60-70% svih slučajeva demencije, AD pogađa oko 5.7 Amerikanaca i više od 30 milijuna ljudi diljem svijeta. Prema “Svijetu Alzheimer Report 2018, postoji novi slučaj demencije razvija se svake 3 sekunde diljem svijeta, a 66% pacijenata s demencijom živi u zemljama s niskim i srednjim prihodima.

Alzheimerova bolest jedina je velika bolest za koju trenutno nema učinkovitih načina za izliječenje, poništavanje, zaustavljanje ili čak usporavanje napredovanja bolesti nakon što simptomi počnu. Unatoč napretku postignutom u razumijevanje temeljne patofiziologije Alzheimerove bolesti, liječenje ove bolesti malo je napredovalo otkako je Alois Alzheimer 1906. prvi put izvijestio o AD-u. Trenutačno je samo pet lijekova od stotina testiranih lijekova odobrilo Američka agencija za hranu i lijekove za liječenje AD, uključujući četiri inhibitora kolinesteraze—tetrahidroaminoakridin (Tacrine, koji je povučen s tržišta zbog problema s toksičnošću), donepezil (Aricept), rivastigmin (Exelon) i galantamin (Razadyne)—jedan modulator NMDA receptora (memantin [Namenda ]), te kombinacija memantina i donepezila (Namzaric). Ovi agensi su pokazali samo skromne sposobnosti modificiranja učinaka Alzheimerova bolest na učenje, pamćenje i kogniciju tijekom relativno kratkih vremenskih razdoblja, ali nisu pokazali značajne učinke na napredovanje bolesti. Uz prosječni tijek bolesti od 8-12 godina i posljednje godine koje zahtijevaju 2018-satnu njegu, ukupni procijenjeni svjetski troškovi demencije u 1. iznosili su 2 bilijun američkih dolara, a porast će na 2030 bilijuna američkih dolara do 2015. godine. Ovaj procijenjeni trošak je vjeruje se da je podcijenjen s obzirom na poteškoće u procjeni prevalencije demencije i troškova. Na primjer, Jia i suradnici procijenili su da su troškovi Alzheimerove bolesti u Kini znatno viši od onih brojki korištenih u “Svjetskom izvješću o Alzheimeru XNUMX.” temeljeno na Wangu i sur.

Razvijen u kontinuitetu, AD počinje s klinički asimptomatskom pretkliničkom fazom i nastavlja se kroz ranu fazu s blago kognitivno oštećenje (MCI; ili prodromalni AD) koji utječe na sposobnost pohranjivanja novih informacija u epizodno pamćenje i progresivni gubitak starih sjećanja prije nego što na kraju dovede do potpuno manifestirane demencije.

PREDNOST RANOG OTKRIVANJA AD

Trenutno se konačna dijagnoza AD još uvijek oslanja na postmortem patološki pregled, iako čak i ova analiza može biti složena. Iako je postignut značajan napredak u biomarkerima AD, klinička dijagnoza AD ostaje proces eliminacije drugih uzroka demencije. Procjenjuje se da oko 50% pacijenata s AD nije dijagnosticirani tijekom života u razvijenim zemljama, a još više Alzheimerova bolest pacijenti u zemljama s niskim i srednjim dohotkom vjerojatno nisu dijagnosticirani.

Naglasak na ranom otkrivanju s kasnijom ranom intervencijom sve više dobiva na snazi ​​kao najbolji način djelovanja u borbi protiv AD-a. Značajni napori su uloženi u identifikaciju učinkovitih preventivne mjere koje mogu smanjiti učestalost demencije i Alzheimerove bolesti. Dugoročne studije praćenja pokazale su, na primjer, da je pridržavanje mediteransko-dijetetskih pristupa za zaustavljanje hipertenzije (DASH) intervencija za neurodegenerativnu odgodu (MIND) dijete bilo povezano sa smanjenjem razvoja AD-a od 53% i da su tjelesne i mentalne aktivnosti u srednjoj životnoj dobi povezane sa značajnim smanjenjem demencije razvoj uz napomenu da je ovakve studije teško kontrolirati.

Iako Radna skupina za preventivne usluge Sjedinjenih Država nije preporučila probir na demenciju u populaciji bez simptoma na temelju dokaza dostupnih prije kraja 2012., probir kod osoba sa simptomima i visokog rizika od Alzheimerova bolest je važna za rano otkrivanje i dijagnoza Alzheimerove bolesti, a posebno je kritična za pripremu pacijenata i članova obitelji za buduću prognozu bolesti. Nadalje, s obzirom na nove dokaze o potencijalno učinkovitim preventivnim mjerama i prednostima ranog dijagnoza Alzheimerove bolesti koje Udruga za Alzheimerovu bolest navodi u posebnom izvješću pod naslovom “Alzheimerova bolest: financijske i osobne prednosti rane dijagnoze” u svojim “Brojkama i činjenicama o Alzheimerovoj bolesti” iz 2018.—uključujući medicinske, financijske, društvene i emocionalne dobrobiti za koje vjerujemo da su preventivne mjere Sjedinjenih Država Radna skupina za usluge bi mogla revidirati svoje preporuke u bliskoj budućnosti u korist probira osoba starijih od određene dobi bez simptoma za AD.

Epizodno pamćenje je najranije kognitivnu funkciju na koju utječe Alzheimerova bolest a rano otkrivanje Alzheimerove bolesti ometa nedostatak prikladnog, ponovljivog, pouzdanog, kratkog i ugodnog alata koji omogućuje automatsko praćenje napredovanja tijekom vremena i kojim se lako upravlja. Postoji velika potreba za instrumentima za procjenu epizodnog pamćenja koji su validirani i široko dostupni za korištenje dom te u liječničkoj ordinaciji za probir i rano otkrivanje demencije i Alzheimerove bolesti. Iako je postignut napredak korištenjem biomarkera krvi i cerebrospinalne tekućine, genetskog testiranja rizičnih gena i snimanja mozga (uključujući MRI i pozitronsku emisijsku tomografiju) za predikaciju i rano otkrivanje Alzheimerove bolesti bolesti, takve nekognitivne mjere samo su daleko povezane s patologijom Alzheimerove bolesti. Niti jedan striktno biokemijski marker trenutačno ne odražava bilo kakve moždane promjene blisko povezane s temeljnim aspektom Alzheimerove bolesti, posebno promjenom i gubitak sinaptičke funkcije povezane s kodiranjem novih informacija za epizodno pamćenje. Slikanje mozga odražava gubitak sinapse, koji se očituje ili kao lokalni gubitak metabolizma ili smanjeni protok krvi, ili smanjenje sinaptičkih markera u živih pacijenata, ali ne odražava adekvatno stvarne kognitivne disfunkcije koje karakteriziraju demenciju Alzheimerove bolesti. Dok APOE genotip utječe na dob AD rani početak, amiloidni biomarkeri samo odražavaju osjetljivost na demenciju, a tau ima složen, ali nespecifičan odnos s demencijom. Sve takve mjere teško je dobiti, skupe su i ne mogu se lako ili često ponavljati. Detaljne rasprave o ovim čimbenicima povezanim s Alzheimerovom bolešću brojne su u literaturi i zainteresirani čitatelji mogu proučiti nekoliko recenzija i referenci u njima.

Postoje tri vrste kognitivna procjena instrumenti za probir Alzheimerove bolesti: (1) instrumenti kojima se upravlja od strane pružatelja zdravstvenih usluga; (2) instrumenti koji se sami primjenjuju; i (3) instrumenti za izvještavanje informatora. Ovaj pregled će ukratko sažeti trenutno dostupne instrumente koje administrira zdravstveni radnik i status instrumenta za samoprobir koji ima potencijal (1) otkriti rane kognitivne promjene povezane s AD-om prije početka simptoma i (2) procijeniti progresiju bolesti.

INSTRUMENTI ZA PROBIR OGLASA KOJI JE UPRAVLJEN OD STRANE ZDRAVSTVENOG DJELOVANJA

Prilikom odabira treba uzeti u obzir sljedeće Probir za Alzheimerovu bolest instrument ili komplementarni instrumenti:

  1. Svrhe i postavke kampanje probira. Na primjer, za opsežni nacionalni program probira Alzheimerove bolesti, prednost bi bila uporaba robusnog i valjanog instrumenta koji je jednostavan za administriranje. S druge strane, u kliničkom okruženju, točnost i sposobnost razlikovanja različitih tipova demencije bili bi poželjniji.
  2. Razmatranje troškova, uključujući trošak instrumenta i obuku pružatelja zdravstvene skrbi i vrijeme administracije.
  3. Praktična razmatranja, uključujući prihvatljivost instrumenta za regulatorne agencije, kliničare, pacijente; jednostavnost primjene, bodovanja i interpretacije rezultata, uključujući objektivnost instrumenta (tj. utjecaj tehničara/kliničara koji provodi test i na test i na rezultate); vrijeme potrebno za završetak; i ekološkim zahtjevima.
  4. Razmatranja svojstava instrumenta, uključujući: osjetljivost na dob, spol, obrazovanje, jezik i kulturu; psihometrijska svojstva, uključujući dinamički raspon; točnost i preciznost; valjanost i pouzdanost, uključujući robusnost (minimiziranje promjena povezanih s upotrebom instrumenta od, na primjer, različitih evaluatora na rezultatima testa) i robusnost (minimiziranje varijabilnosti rezultata testa povezanih s različitim lokacijama i okruženjima); te specifičnost i osjetljivost. Robusnost i robusnost posebno su važni čimbenici pri odabiru instrumenta koji će se koristiti za veliku nacionalnu kampanju probira Alzheimerove bolesti.

Idealan instrument za probir Alzheimerove bolesti bio bi primjenjiv bez obzira na spol, dob i osjetljivost na rane promjene koje upućuju na Alzheimerovu bolest bolesti prije očite manifestacije kliničkih simptoma. Nadalje, takav bi instrument trebao biti jezično, obrazovno i kulturološki neutralan (ili barem prilagodljiv) te bi se mogao primjenjivati ​​u cijelom svijetu s minimalnim potrebama unakrsne provjere u različitim kulturama. Takav instrument trenutno nije dostupan iako su započeti napori u tom smjeru s razvojem MemTrax test memorije sustava, o čemu će biti riječi u sljedećem odjeljku.

Kliničari su počeli razvijati instrumente za kognitivnu procjenu 1930-ih, a tijekom godina razvijen je velik broj instrumenata. Objavljene su izvrsne recenzije brojnih instrumenata—uključujući Mini-Mental State Examination, Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Mini-Cog, Poremećaj pamćenja Screen (MIS) i Brief Alzheimer Screen (BAS)—koji se mogu koristiti u probiru i ranom otkrivanju Alzheimerove bolesti koje provodi zdravstveni djelatnik. Jedan od najpažljivije razvijenih testova probira je BAS, koji traje oko 3 minute. Svaki od ovih instrumenata mjeri jedinstvene, ali često preklapajuće skupove kognitivnih funkcija. Dobro je poznato da svaki test ima svoje jedinstvene značajke i korisnost, a kombinacija instrumenata često se koristi za izradu potpune procjene u kliničkom okruženju. Treba napomenuti da je većina ovih instrumenata prvi put razvijena na engleskom jeziku u zapadnom kulturnom kontekstu i stoga zahtijevaju poznavanje oba. Značajne iznimke uključuju Provjera pamćenja i izvršne vlasti (MES), koji je razvijen na kineskom, i Test promjene pamćenja, koji je razvijen na španjolskom.

Stol 1 navodi validirane instrumente prikladne za probir Alzheimerove bolesti u različitim okruženjima i koje su preporučili De Roeck et al na temelju sustavnog pregleda kohortnih studija. Za probir cijele populacije, MIS se preporučuje kao kratki instrument probira (<5 minuta), a MoCA kao dulji instrument probira (>10 minuta). Oba ova testa izvorno su razvijena na engleskom jeziku, a MoCA ima mnogo verzija i prijevoda pa je potrebno razmotriti varijacije između verzija. U okruženju klinike za pamćenje, MES se preporučuje uz MIS i MoCA kako bi se bolje razlikovali Demencija tipa Alzheimerove bolesti i demencija frontotemporalnog tipa. to je važno je napomenuti da rezultati testova probira nisu dijagnoza već važan prvi korak prema pravilnom otkrivanju i liječenju AD od strane kliničara. Tablica 1. Preporučeni instrumenti za probir za Alzheimerovu bolest (AD) koje preporučuju De Roeck i sur.

Trajanje (min) memorija Jezik orijentacija Izvršne funkcije Praksa Vizuoprostorne sposobnosti Pažnja Pogodno za Specifičnost za AD Osjetljivost za AD
POGREŠNO 4 Y Zaslon temeljen na populaciji 97% 86%
Klinika 97% NR
Ministarstvo civilnih poslova 10-15 Y Y Y Y Y Y Y Zaslon temeljen na populaciji 82% 97%
Klinika 91% 93%
MES 7 Y Y Klinika 99% 99%
  • AD, Alzheimerova bolest; MES, pregled pamćenja i izvršne vlasti; MIS, Zaslon oštećenja pamćenja; MoCA, Montrealska kognitivna procjena; NR, nije prijavljeno; Y, izmjerena naznačena funkcija.

Sa spoznajom da Alzheimerova bolest razvija se u kontinuitetu tijekom dugog vremenskog razdoblja koje se potencijalno proteže unatrag više od pet desetljeća prije manifestacije demencije s punim početkom, instrument koji bi mogao opetovano mjeriti epizodno pamćenje i druge kognitivne funkcije, kao što su pažnja, izvođenje i brzina odgovora, longitudinalno i u različitim kontekstima (kuća naspram zdravstvenog centra) diljem svijeta, u velikoj je potražnji.

TRENUTNI STATUS INSTRUMENTA ZA PROVERU OGLASA KOJI SE MOGU SAMO UPRAVLJATI

Precizno mjerenje Alzheimerova bolest od pretkliničke faze preko progresije do blage demencije neophodna je za rano prepoznavanje Alzheimerove bolesti, ali još nije identificiran robustan alat za tu svrhu. Kako je Alzheimerova bolest pretežno poremećaj neuroplastičnosti, središnji Problem postaje identifikacija instrumenta ili instrumenata koji mogu točno ispitati Alzheimerovu bolest specifične promjene u svim fazama Alzheimerove bolesti. Također je ključno moći izmjeriti te promjene koristeći metriku koja je univerzalna za populaciju, a opet jedinstvena za pojedinca tijekom vremena, kako bi se otkrila interakcija između Alzheimerove bolesti i posljedica normalnog starenja i procijenilo gdje se ispitanik nalazi u kontinuumu ranog starenja. kognitivni pad povezana s Alzheimerovom bolešću u odnosu na normalno starenje. Takav instrument ili instrumenti bi ispravnije osigurali odgovarajući upis, pridržavanje protokola i zadržavanje subjekata za koje je vjerojatno da će imati koristi od terapijskih intervencija i omogućili dizajn tretmana i procjene njihove učinkovitosti.

Ispitivanje nekoliko kognitivnih teorija i pristupa procjeni pamćenja identificiralo je kontinuirani zadatak prepoznavanja (CRT) kao paradigmu koja ima odgovarajuću teorijsku osnovu za razvoj rana Alzheimerova bolest mjerni instrument. CRT se uvelike primjenjuju u akademskim okruženjima proučavanje epizodnog pamćenja. Korištenjem kompjuteriziranog CRT-a na mreži, epizodno pamćenje može se mjeriti u bilo kojem intervalu, čak i nekoliko puta dnevno. Takav CRT može biti dovoljno precizan za mjerenje suptilnih promjena povezanih s ranim Alzheimerovu bolest i razlikovati te promjene od drugih neuroloških i uobičajenih oštećenja promjene vezane uz dob. MemTrax test pamćenja razvijen za ovu svrhu je jedan takav online CRT i dostupan je na World Wide Webu od 2005. (www.memtrax.com). MemTrax ima jaku valjanost lica i konstrukcije. Slike su odabrane kao poticaji kako bi se utjecaji jezika, obrazovanja i kulture sveli na najmanju moguću mjeru za laku prilagodbu u različitim zemljama diljem svijeta, što se pokazalo kao slučaj s implementacijom kineske verzije u Kini (www.memtrax. cn i razvoj WeChat mini verzija programa prilagođena korisničkim navikama u Kini).

Korištenje električnih romobila ističe MemTrax test memorije predstavlja 50 podražaja (slika) subjektima koji su upućeni da prate svaki podražaj i detektiraju ponavljanje svakog od podražaja jednim odgovorom generiranim što je brže moguće. A MemTrax test traje manje od 2.5 minute i mjeri točnost memorije naučenih stavki (predstavljenih kao postotak točnih [PCT]) i vremena prepoznavanja (prosječno vrijeme reakcije točnih odgovora [RGT]). MemTrax PCT mjere odražavaju neurofiziološke događaje koji se događaju tijekom faza kodiranja, pohranjivanja i dohvaćanja podržavajući epizodno pamćenje. MemTrax RGT mjere odražavaju učinkovitost vizualnog sustava mozga i mreža vizualnog prepoznavanja za prepoznavanje složenih ponavljanih podražaja, kao i izvršnih i drugih kognitivnih funkcija i brzine motora. Mozak ima nekoliko koraka za obradu vizualnih informacija i njihovo pohranjivanje u distribuiranu mrežu neurona. Brzina prepoznavanja odražava koliko je vremena moždanim mrežama potrebno za usklađivanje podražaja koji je nedavno prikazan i izvođenje odgovora. Temeljni nedostatak rane Alzheimerove bolesti je neuspjeh u uspostavljanju mrežnog kodiranja, tako da se informacije progresivno manje adekvatno pohranjuju da bi bile točno ili učinkovito prepoznate.

Nadalje, MemTrax ispituje i inhibiciju. Ispitanik dobiva upute da reagira tijekom testa samo kada je prisutan ponovljeni podražaj/signal. Ispravno odbijanje je kada subjekt ne reagira na sliku prikazanu prvi put. Posljedično, subjekt mora spriječiti impuls da odgovori na novu sliku, što može biti posebno izazovno nakon što se pokažu dvije ili tri uzastopne ponovljene slike. Stoga su lažno pozitivni odgovori pokazatelj deficita u inhibicijskim sustavima frontalnih režnjeva, a takav se obrazac deficita pojavljuje u bolesnika s frontotemporalnom demencijom (Ashford, kliničko opažanje).

MemTrax sada koristi više od 200,000 pojedinaca u četiri zemlje: Francuska (HAPPYneuron, Inc.); Sjedinjene Države (mozak Zdravlje Registar, vodeći u regrutiranju za Alzheimerovu bolest i MCI studije, Nizozemska (Sveučilište Wageningen); i Kina (SJN Biomed LTD). Podaci Usporedba MemTraxa i MoCA kod starijih pacijenata iz Nizozemske pokazuje da MemTrax može procijeniti kognitivnu funkciju razlikujući normalne starije osobe od osoba s blagim kognitivnu disfunkciju. Nadalje, čini se da MemTrax razlikuje Parkinsonovu/Lewy bolest tjelesna demencija (usporeno vrijeme prepoznavanja) od demencije tipa Alzheimerove bolesti na temelju vremena prepoznavanja, što potencijalno može doprinijeti većoj dijagnostičkoj točnosti. Objavljena studija slučaja također je pokazala da bi se MemTrax mogao koristiti za praćenje učinkovitosti za učinkovite terapijske intervencije u rani Alzheimer bolesnika.

Potrebne su daljnje studije kako bi se utvrdilo:

  1. Preciznost MemTraxa, posebice u razlikovanju uobičajenih učinaka povezanih s dobi na kogniciju, uključujući učenje i pamćenje, od longitudinalnih promjena povezanih s početkom naše ere.
  2. Specifičan odnos MemTrax metrike prema kontinuumu Napredovanje Alzheimerove bolesti od vrlo ranog blagog kognitivnog oštećenja do umjerene demencije. Kako se MemTrax može često ponavljati, ovaj pristup potencijalno može pružiti kognitivnu osnovu i može ukazivati ​​na klinički relevantne promjene tijekom vremena.
  3. Može li MemTrax mjeriti kognitivni pad ispitanika (SCD). Trenutačno ne postoje instrumenti objektivne procjene koji bi mogli otkriti ISS. Jedinstvena svojstva MemTraxa zahtijevaju dubinsko proučavanje njegove korisnosti za otkrivanje SCD-a, a jedna studija u tom smislu trenutno je u tijeku u Kini.
  4. U kojoj mjeri MemTrax test može sam predvidjeti buduće promjene kod pacijenata s Alzheimerovom bolešću iu kombinaciji s drugim testovima i biomarkerima.
  5. Korisnost MemTrax i metrika izvedena iz mjerenja MemTraxa sama ili u kombinaciji s drugim testovima i biomarkerima kao što je Alzheimerova bolest dijagnostika bolesti u klinici.

BUDUĆE UPUTE

Za kliničko i društveno prihvaćanje, trebala bi postojati analiza "isplativosti" za određivanje koristi testa za rano otkrivanje Alzheimerove bolesti i instrumenata za rano otkrivanje. Kada treba započeti probir za Alzheimerovu bolest važno je pitanje koje zahtijeva buduće razmatranje. Ovo određivanje uvelike ovisi o tome koliko se rano prije pojave simptoma može otkriti klinički relevantan nedostatak. Postoje studije koje pokazuju da prvi vidljive kognitivne promjene povezane s razvojem demencije javljaju se 10 godina prije pojave simptoma koji se mogu klinički dijagnosticirati. Neurofibrilarne studije na autopsiji prate Alzheimerovu bolest unazad do otprilike 50 godina, a mogu se čak proširiti i na adolescenciju. Tek treba utvrditi mogu li se te rane promjene prevesti u detektabilne markere kognitivna disfunkcija. Svakako, trenutnim instrumentima nedostaje ova razina osjetljivosti. Pitanje je dakle hoće li budućnost, bitno osjetljivija, testovi mogu identificirati mnogo ranije promjene u kognitivnim funkciju povezanu s Alzheimerovom bolešću i s odgovarajućom specifičnošću. S preciznošću MemTraxa, osobito s višestrukim testiranjem koje se često ponavlja tijekom duljeg razdoblja, moglo bi biti moguće po prvi put pratiti memoriju i kognitivne promjene kod pojedinaca u riziku tijekom desetljeća prije klinički očitog kognitivnog oštećenja razvija se. Podaci o raznim epidemiološkim čimbenicima (npr. pretilost, hipertenzija, posttraumatski stresni poremećaj, traumatska ozljeda mozga) sugeriraju da su neki pojedinci već predisponirani za oštećenje pamćenja i/ili za razvoj demencije i Alzheimerove bolesti u četrdesetima ili ranije. Ove raširene populacije na rizik pokazuju jasnu potrebu za identificiranjem i određivanjem najranijih kognitivnih markera rane neurodegeneracije i Alzheimerove bolesti s odgovarajućim instrumentima za probir.

ZAHVALE

Autori zahvaljuju Melissi Zhou na njezinoj kritiki čitanje članka.

DOPRINOSI AUTORA

XZ je sudjelovao u osmišljavanju recenzije i izradi rukopisa; JWA je sudjelovao u pružanju sadržaja u vezi s MemTraxom i revidiranju rukopisa.