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Avancées dans les instruments de dépistage de la maladie d'Alzheimer

  • PMID: 31942517
  • PMCID: PMC6880670
  • DOI: 10.1002/agm2.12069

Abstract

A sa base fondamentale, La maladie d'Alzheimer (AD) est un processus pathologique qui affecte la neuroplasticité, entraînant une perturbation spécifique de la mémoire épisodique. Cette revue fournira une justification des appels au dépistage pour la détection précoce de la maladie d'Alzheimer, évaluera les instruments cognitifs actuellement disponibles pour la détection de la maladie d'Alzheimer et se concentrera sur le développement du MemTrax test de mémoire en ligne, qui fournit une nouvelle approche pour détecter les manifestations précoces et la progression de la démence associée à la maladie d'Alzheimer. MemTrax évalue les mesures qui reflètent les effets des processus neuroplastiques sur l'apprentissage, la mémoire et la cognition, qui sont affectés par l'âge et La maladie d'Alzheimer, en particulier les fonctions de mémoire épisodique, qui ne peuvent actuellement pas être mesurées avec suffisamment de précision pour une utilisation significative. La poursuite du développement de MemTrax serait d'une grande valeur pour le détection précoce de la maladie d'Alzheimer et fournirait un soutien pour tester les interventions précoces.

INTRODUCTION

La maladie d'Alzheimer (AD) est une maladie neurodégénérative insidieuse, progressive et irréversible qui est actuellement considérée comme commençant à affecter le cerveau environ 50 ans avant la manifestation complète de la maladie (stade V de Braak). En tant que chef de file cause de démence, représentant 60 à 70 % de tous les cas de démence, la MA touche environ 5.7 Américains et plus de 30 millions de personnes dans le monde. Selon le « Monde Alzheimer Report 2018 », il y a un nouveau cas de démence développé toutes les 3 secondes dans le monde et 66 % des patients atteints de démence vivent dans des pays à revenu faible ou intermédiaire.

La maladie d'Alzheimer est la seule maladie majeure qui n'a actuellement aucun moyen efficace de guérir, d'inverser, d'arrêter ou même de ralentir la progression de la maladie une fois que les symptômes apparaissent. Malgré les progrès réalisés en comprendre la physiopathologie sous-jacente de la maladie d'Alzheimer, le traitement de cette maladie a peu progressé depuis que la maladie d'Alzheimer a été signalée pour la première fois par Alois Alzheimer en 1906. À l'heure actuelle, seuls cinq médicaments sur des centaines d'agents testés ont été approuvés par le US Food and Drug Administration pour le traitement de la MA, y compris quatre inhibiteurs de la cholinestérase - la tétrahydroaminoacridine (Tacrine, qui a été retirée du marché en raison de problèmes de toxicité), le donépézil (Aricept), la rivastigmine (Exelon) et la galantamine (Razadyne) - un modulateur des récepteurs NMDA (la mémantine [Namenda ]), et une combinaison de mémantine et de donépézil (Namzaric). Ces agents n'ont démontré que des capacités modestes à modifier les effets de La maladie d'Alzheimer sur l'apprentissage, la mémoire et la cognition pendant des périodes de temps relativement courtes, mais ils n'ont montré aucun effet significatif sur la progression de la maladie. Avec une évolution moyenne de la maladie de 8 à 12 ans et les dernières années nécessitant des soins 2018 heures sur 1, le coût total estimé de la démence dans le monde en 2 était de 2030 2015 milliards de dollars US et il atteindra XNUMX XNUMX milliards de dollars US d'ici XNUMX. Ce coût estimé est sous-estimée compte tenu de la difficulté d'évaluer la prévalence et le coût de la démence. Par exemple, Jia et al ont estimé que le coût de la maladie d'Alzheimer en Chine était significativement plus élevé que les chiffres utilisés dans le « World Alzheimer Report XNUMX » basé sur Wang et al.

Développée sur un continuum, la MA commence par une phase préclinique cliniquement asymptomatique et se poursuit par une phase précoce avec déficience cognitive légère (MCI ; ou AD prodromique) affectant la capacité à stocker de nouvelles informations dans la mémoire épisodique et une perte progressive d'anciens souvenirs avant de conduire finalement à une démence pleinement manifestée.

L'AVANTAGE D'UNE DÉTECTION PRÉCOCE DE LA DA

Actuellement, le diagnostic définitif de la MA repose toujours sur l'examen pathologique post-mortem, bien que même cette analyse puisse être complexe. Bien que des progrès significatifs aient été réalisés dans les biomarqueurs de la MA, le diagnostic clinique de la MA reste un processus d'élimination des autres causes de démence. On estime qu'environ 50 % des patients atteints de MA ne sont pas diagnostiqués au cours de leur vie dans les pays développés et encore plus la maladie d'Alzheimer les patients des pays à revenu faible ou intermédiaire ne sont probablement pas diagnostiqués.

L'accent mis sur la détection précoce suivie d'une intervention précoce s'est imposé de plus en plus comme le meilleur plan d'action pour lutter contre la maladie d'Alzheimer. Des efforts considérables ont été déployés pour identifier des mesures préventives susceptibles de réduire l'incidence de la démence et de la maladie d'Alzheimer. Des études de suivi à long terme ont montré, par exemple, que l'adhésion au régime DASH (Mediterranean-Dietary Approaches to Stop Hypertension) Intervention for Neurodegenerative Delay (MIND) était associée à une réduction de 53 % du développement de la MA et que les activités physiques et mentales de la quarantaine sont associées à une diminution substantielle de la démence développement avec la mise en garde que ces types d'études sont difficiles à contrôler.

Bien que le dépistage de la démence dans les populations asymptomatiques n'ait pas été recommandé par le groupe de travail sur les services préventifs des États-Unis sur la base des preuves disponibles avant la fin de 2012, le dépistage chez les personnes présentant des symptômes et à haut risque de La maladie d'Alzheimer est importante pour le dépistage précoce et le diagnostic de la maladie d'Alzheimer, et est particulièrement critique pour préparer les patients et les membres de leur famille au pronostic futur de la maladie. En outre, étant donné les nouvelles preuves de mesures préventives potentiellement efficaces et les avantages d'une diagnostic de la maladie d'Alzheimer que l'Alzheimer's Association décrit dans un rapport spécial intitulé "Alzheimer's Disease: Financial and Personal Benefits of Early Diagnosis" dans ses "Alzheimer's Disease Figures and Facts" de 2018 - y compris les avantages médicaux, financiers, sociaux et émotionnels, nous pensons que le programme préventif des États-Unis Le groupe de travail sur les services pourrait revoir sa recommandation dans un proche avenir en faveur du dépistage des personnes de plus d'un certain âge sans symptômes de la maladie d'Alzheimer.

La mémoire épisodique est la plus ancienne fonction cognitive affectée par la maladie d'Alzheimer et la détection précoce de la maladie d'Alzheimer est entravée par l'absence d'un outil pratique, reproductible, fiable, court et agréable qui permette un suivi automatique de la progression dans le temps et qui soit facile à administrer. Il existe un besoin majeur d'instruments d'évaluation de la mémoire épisodique qui soient validés et largement disponibles pour être utilisés à foyer et dans un cabinet médical pour le dépistage et la détection précoce de la démence et de la maladie d'Alzheimer. Bien que des progrès aient été réalisés en utilisant des biomarqueurs du sang et du liquide céphalo-rachidien, des tests génétiques pour les gènes à risque et l'imagerie cérébrale (y compris l'IRM et la tomographie par émission de positrons) pour la prédiction et détection précoce de la maladie d'Alzheimer maladie, ces mesures non cognitives n'ont qu'un lien lointain avec la pathologie de la maladie d'Alzheimer. Aucun marqueur strictement biochimique ne reflète actuellement des changements cérébraux étroitement liés à l'aspect fondamental de la maladie d'Alzheimer, en particulier le changement dans et perte de fonction synaptique liée à l'encodage de nouvelles informations pour la mémoire épisodique. L'imagerie cérébrale reflète la perte de synapse, qui se manifeste soit par une perte locale du métabolisme, soit par une diminution du flux sanguin, soit par une diminution des marqueurs synaptiques chez les patients vivants, mais ne reflète pas de manière adéquate les dysfonctionnements cognitifs réels qui caractérisent la démence de la maladie d'Alzheimer. Tandis que le APOE le génotype affecte l'âge de la MA début précoce, les biomarqueurs amyloïdes ne reflètent que la susceptibilité à la démence, et tau a une relation complexe mais non spécifique avec la démence. Toutes ces mesures sont difficiles à obtenir, coûteuses et ne peuvent pas être répétées facilement ou fréquemment. Des discussions détaillées sur ces facteurs liés à la maladie d'Alzheimer sont nombreuses dans la littérature et les lecteurs intéressés peuvent examiner plusieurs revues et références qui y sont présentées.

Il existe trois types de évaluation cognitive instruments pour le dépistage de la maladie d'Alzheimer : (1) instruments administrés par un fournisseur de soins de santé; (2) instruments auto-administrés ; et (3) des instruments pour le signalement des informateurs. Cette revue résumera brièvement les instruments administrés par les prestataires de santé actuellement disponibles et le statut d'un instrument de dépistage auto-administré qui a le potentiel de (1) détecter les changements cognitifs précoces liés à la MA avant le début des symptômes et (2) évaluer la progression de la maladie.

INSTRUMENTS DE FILTRAGE ADMINISTRÉS PAR UN PRESTATAIRE DE SANTÉ

Les éléments suivants doivent être pris en compte lors du choix d'un Dépistage de la maladie d'Alzheimer instrument ou instruments complémentaires :

  1. Les objectifs et les paramètres de la campagne de dépistage. Par exemple, pour un programme national de dépistage de la maladie d'Alzheimer à grande échelle, l'utilisation d'un instrument facile à administrer, robuste et valide serait préférable. D'autre part, dans un cadre clinique, la précision et la capacité à différencier les différents types de démence seraient plus souhaitables.
  2. Considérations de coût, y compris le coût de l'instrument et la formation des prestataires de soins de santé et le temps d'administration.
  3. Considérations pratiques, y compris l'acceptabilité de l'instrument pour les organismes de réglementation, les cliniciens, les patients ; la facilité d'administration, de notation et d'interprétation des scores, y compris l'objectivité de l'instrument (c'est-à-dire l'influence du technicien/clinicien administrant le test à la fois sur le test et sur les scores) ; la durée nécessaire pour terminer; et les exigences environnementales.
  4. Considérations sur la propriété de l'instrument, y compris : la sensibilité à l'âge, au sexe, à l'éducation, à la langue et à la culture ; propriétés psychométriques, y compris plage dynamique ; exactitude et précision; la validité et la fiabilité, y compris la robustesse (minimisation des changements liés à l'utilisation de l'instrument provenant, par exemple, de différents évaluateurs sur les résultats des tests) et la robustesse (minimisation de la variabilité des résultats des tests liés à différents emplacements et environnements) ; et spécificité et sensibilité. La robustesse et la robustesse sont des considérations particulièrement importantes lors du choix de l'instrument à utiliser pour une campagne nationale de dépistage de la maladie d'Alzheimer à grande échelle.

Un instrument idéal pour le dépistage de la maladie d'Alzheimer serait applicable selon le sexe, l'âge et la sensibilité à changements précoces évoquant la maladie d'Alzheimer maladie avant la manifestation manifeste des symptômes cliniques. En outre, un tel instrument devrait être neutre en matière de langue, d'éducation et de culture (ou au moins adaptable) et pouvoir être appliqué dans le monde entier avec des besoins minimaux de validation croisée dans différentes cultures. Un tel instrument n'est pas disponible actuellement bien que des efforts aient été initiés dans ce sens avec le développement du Test de mémoire MemTrax système, dont il sera question dans la section suivante.

Les cliniciens ont commencé à développer des instruments d'évaluation cognitive dans les années 1930 et un grand nombre d'instruments ont été développés au fil des ans. D'excellentes critiques ont été publiées sur un certain nombre d'instruments, notamment le Mini-Mental State Examination, le Montreal Cognitive Assessment (MoCA), le Mini-Cog, le Déficience de mémoire Screen (MIS) et le Brief Alzheimer Screen (BAS) - qui peuvent être utilisés dans le dépistage et la détection précoce de la maladie d'Alzheimer administrés par un fournisseur de soins de santé. L'un des tests de dépistage les plus soigneusement développés est le BAS, qui prend environ 3 minutes. Chacun de ces instruments mesure des ensembles uniques mais souvent superposés de fonctions cognitives. Il est bien reconnu que chaque test a ses propres caractéristiques et utilités uniques et une combinaison d'instruments est souvent utilisée pour effectuer une évaluation complète dans un cadre clinique. Il convient de noter que la plupart de ces instruments ont d'abord été développés en anglais dans un contexte culturel occidental et nécessitent donc une familiarité avec les deux. Les exceptions notables incluent le Dépistage de la mémoire et des cadres (MES), qui a été développé en chinois, et le test d'altération de la mémoire, qui a été développé en espagnol.

lampe de table 1 répertorie les instruments validés adaptés au dépistage de la maladie d'Alzheimer dans différents contextes et recommandés par De Roeck et al sur la base d'une revue systématique d'études de cohorte. Pour un dépistage à l'échelle de la population, le MIS est recommandé comme instrument de dépistage court (<5 minutes) et le MoCA comme instrument de dépistage plus long (>10 minutes). Ces deux tests ont été initialement développés en anglais, et le MoCA a de nombreuses versions et traductions, de sorte que la variation entre les versions doit être prise en compte. Dans un contexte de clinique de la mémoire, le MES est recommandé en plus du MIS et du MoCA pour mieux différencier Démence de type maladie d'Alzheimer et la démence de type frontotemporale. Il est important de noter que les résultats des tests de dépistage ne sont pas un diagnostic mais une première étape importante vers une détection et un traitement appropriés de la MA par les cliniciens. Tableau 1. Instruments de dépistage recommandés pour le dépistage de la maladie d'Alzheimer (MA) recommandés par De Roeck et al

Durée (min.) Mémoire Langue Orientation Fonctions executives Cabinet Capacités visuospatiales Attention Convient pour Spécificité pour AD Sensibilité pour AD
MIS 4 Y Dépistage basé sur la population 97% 86%
Clinique 97% NR
MoCA 10-15 Y Y Y Y Y Y Y Dépistage basé sur la population 82% 97%
Clinique 91% 93%
MOIS 7 Y Y Clinique 99% 99%
  • MA, maladie d'Alzheimer; MES, mémoire et sélection des cadres ; MIS, dépistage des troubles de la mémoire ; MoCA, Évaluation cognitive de Montréal; NR, non rapporté ; Y, fonction indiquée mesurée.

Avec la réalisation que La maladie d'Alzheimer se développe sur un continuum sur une longue période de temps s'étendant potentiellement sur plus de cinq décennies avant la manifestation d'une démence d'apparition complète, un instrument qui pourrait mesurer à plusieurs reprises la mémoire épisodique et d'autres fonctions cognitives, telles que l'attention, l'exécution et la vitesse de réponse, longitudinalement et dans différents contextes (domicile versus centre de soins de santé) dans le monde entier, est très demandé.

SITUATION ACTUELLE DES INSTRUMENTS DE FILTRAGE DES PUBLICITÉS POUVANT ÊTRE AUTO-ADMINISTRÉS

Mesure précise de La maladie d'Alzheimer depuis sa phase préclinique jusqu'à sa progression vers une démence légère est nécessaire pour identifier précocement la maladie d'Alzheimer, mais un outil robuste n'a pas encore été identifié à cette fin. Comme la maladie d'Alzheimer est principalement un trouble de la neuroplasticité, le centre le problème devient d'identifier un instrument ou des instruments qui peuvent sonder avec précision la maladie d'Alzheimer changements spécifiques à tous les stades de la maladie d'Alzheimer. Il est également essentiel de pouvoir mesurer ces changements à l'aide de paramètres universels pour la population mais uniques à l'individu au fil du temps, de détecter l'interaction entre la maladie d'Alzheimer et les séquelles du vieillissement normal, et d'évaluer où se situe un sujet sur le continuum de la déclin cognitif associée à la maladie d'Alzheimer par rapport au vieillissement normal. Un tel ou plusieurs instruments assureraient plus adéquatement le recrutement, le respect du protocole et la rétention des sujets susceptibles de bénéficier d'interventions thérapeutiques et permettraient de concevoir des traitements et d'évaluer leur efficacité.

L'examen de plusieurs théories cognitives et approches d'évaluation de la mémoire a identifié la tâche de reconnaissance continue (CRT) comme un paradigme ayant une base théorique appropriée pour développer une début de la maladie d'Alzheimer instrument de mesure. Les CRT ont été largement appliqués dans les milieux universitaires pour étudier la mémoire épisodique. À l'aide d'un CRT informatisé en ligne, la mémoire épisodique peut être mesurée à n'importe quel intervalle, aussi souvent que plusieurs fois par jour. Un tel CRT peut être suffisamment précis pour mesurer les changements subtils associés aux premiers la maladie d'Alzheimer et distinguer ces altérations d'autres troubles neurologiques et changements liés à l'âge. Le test de mémoire MemTrax développé à cet effet est l'un de ces CRT en ligne et est disponible sur le World Wide Web depuis 2005 (www.memtrax.com). MemTrax a une forte validité apparente et conceptuelle. Les images ont été sélectionnées comme stimuli afin que les influences de la langue, de l'éducation et de la culture puissent être minimisées pour une adaptation facile dans différents pays du monde, ce qui s'est avéré être le cas avec la mise en œuvre d'une version chinoise en Chine (www.memtrax. cn et le développement d'un WeChat mini version du programme pour s'adapter aux habitudes des utilisateurs en Chine).

La Le test de mémoire MemTrax présente 50 stimuli (images) aux sujets chargés de s'occuper de chaque stimulus et de détecter la répétition de chacun des stimuli par une seule réponse générée aussi rapidement que le sujet le peut. UN Le test MemTrax dure moins de 2.5 minutes et mesure la précision de la mémoire des éléments appris (représentés en pourcentage de réponses correctes [PCT]) et le temps de reconnaissance (temps de réaction moyen des réponses correctes [RGT]). Les mesures MemTrax PCT reflètent les événements neurophysiologiques qui se produisent pendant les phases d'encodage, de stockage et de récupération soutenant la mémoire épisodique. Les mesures MemTrax RGT reflètent l'efficacité du système visuel du cerveau et des réseaux de reconnaissance visuelle pour identifier les stimuli répétés complexes, ainsi que les fonctions exécutives et autres fonctions cognitives et la vitesse motrice. Le cerveau a plusieurs étapes pour traiter l'information visuelle et la stocker dans un réseau distribué de neurones. La vitesse de reconnaissance reflète le temps nécessaire aux réseaux cérébraux pour correspondre à un stimulus récemment présenté et exécuter une réponse. Le déficit fondamental de la maladie d'Alzheimer précoce est l'échec de l'établissement du codage en réseau, de sorte que l'information est progressivement moins bien stockée pour être reconnue avec précision ou efficacité.

De plus, MemTrax examine également l'inhibition. Le sujet est chargé de répondre pendant le test uniquement lorsqu'un stimulus/signal répété est présent. Un rejet correct est lorsqu'un sujet ne répond pas à une image montrée pour la première fois. Par conséquent, un sujet doit inhiber l'impulsion de répondre à une nouvelle image, ce qui peut être particulièrement difficile après l'affichage de deux ou trois images répétées consécutives. Par conséquent, les réponses faussement positives sont une indication d'un déficit des systèmes inhibiteurs des lobes frontaux, et un tel schéma de déficits apparaît chez les patients atteints de démence frontotemporale (Ashford, observation clinique).

MemTrax est désormais utilisé par plus de 200,000 XNUMX personnes dans quatre pays : France (HAPPYneuron, Inc.) ; les États Unis (La santé du cerveau Registry, leader du recrutement pour les études sur la maladie d'Alzheimer et le MCI, aux Pays-Bas (Université de Wageningen) ; et la Chine (SJN Biomed LTD). Données la comparaison de MemTrax à MoCA chez des patients âgés des Pays-Bas montre que MemTrax peut évaluer la fonction cognitive en distinguant les personnes âgées normales des personnes atteintes de troubles légers Dysfonctionnement cognitif. De plus, MemTrax semble distinguer Parkinsonien/Lewy démence corporelle (temps de reconnaissance ralenti) de la démence de type maladie d'Alzheimer sur la base du temps de reconnaissance, ce qui peut potentiellement contribuer à une plus grande précision du diagnostic. Une étude de cas publiée a également indiqué que MemTrax pourrait être utilisé pour suivre l'efficacité d'interventions thérapeutiques efficaces dans Alzheimer précoce patients atteints de maladie.

Des études complémentaires sont nécessaires pour déterminer :

  1. La précision de MemTrax, en particulier pour distinguer les effets communs liés à l'âge sur la cognition, y compris apprentissage et mémoire, à partir des changements longitudinaux associés au début de la MA.
  2. La relation spécifique entre les métriques MemTrax et le continuum de Progression de la maladie d'Alzheimer du trouble cognitif léger très précoce à la démence modérée. Comme MemTrax peut être répété fréquemment, cette approche peut potentiellement fournir une base cognitive et pourrait indiquer des changements cliniquement pertinents au fil du temps.
  3. Si MemTrax pouvait mesurer le déclin cognitif du sujet (SCD). À l'heure actuelle, il n'existe aucun instrument d'évaluation objectif capable de détecter la drépanocytose. Les propriétés uniques de MemTrax exigent une étude approfondie de son utilité pour détecter la SCD et une étude est actuellement en cours en Chine à cet égard.
  4. La mesure dans laquelle le Test Mem Trax peut prédire les changements futurs chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer par lui-même et en conjonction avec d'autres tests et biomarqueurs.
  5. L'utilité de MemTrax et les métriques dérivées des mesures MemTrax seules ou en conjonction avec d'autres tests et biomarqueurs comme la maladie d'Alzheimer diagnostic de la maladie en clinique.

DIRECTIONS FUTURES

Pour une acceptation clinique et sociétale, il devrait y avoir une analyse de « rentabilité » pour déterminer le bénéfice du test pour la détection précoce de la maladie d'Alzheimer et les instruments de détection précoce. Le moment où le dépistage de la maladie d'Alzheimer doit commencer est une question importante qui nécessite un examen futur. Cette détermination dépend en grande partie de la rapidité avec laquelle un déficit cliniquement pertinent peut être détecté avant l'apparition des symptômes. Des études indiquent que la première changements cognitifs détectables associés au développement de la démence survenir 10 ans avant l'apparition des symptômes cliniquement diagnosticables. Les études neurofibrillaires à l'autopsie retracent la maladie d'Alzheimer à environ 50 ans et peuvent même s'étendre jusqu'à l'adolescence. Il reste à déterminer si ces changements précoces peuvent être traduits en marqueurs détectables de Dysfonctionnement cognitif. Certes, les instruments actuels n'ont pas ce niveau de sensibilité. La question est alors de savoir si l'avenir, nettement plus sensible, les tests peuvent identifier des changements beaucoup plus précoces dans les troubles cognitifs fonction liée à la maladie d'Alzheimer et avec une spécificité adéquate. Avec la précision de MemTrax, en particulier avec des tests multiples fréquemment répétés sur une période prolongée, il pourrait être possible pour la première fois de suivre la mémoire et changements cognitifs chez les personnes à risque plus d'une décennie avant une déficience cognitive cliniquement apparente se développe. Des données sur divers facteurs épidémiologiques (p. ex. obésité, hypertension, trouble de stress post-traumatique, traumatisme crânien) suggèrent que certaines personnes sont déjà prédisposé aux troubles de la mémoire et/ou à développer une démence et la maladie d'Alzheimer dans la quarantaine ou avant. Ces populations répandues à le risque démontrent un besoin clair d'identifier et de déterminer les premiers marqueurs cognitifs de la neurodégénérescence précoce et de la maladie d'Alzheimer avec des instruments de dépistage appropriés.

REMERCIEMENTS

Les auteurs remercient Melissa Zhou pour sa critique lecture de l'article.

CONTRIBUTIONS D'AUTEUR

XZ a participé à la conception de la revue et a rédigé le manuscrit ; JWA a participé à la fourniture de contenus relatifs à MemTrax et à la révision du manuscrit.