Avances en instrumentos de cribado de la enfermedad de Alzheimer

  • PMID: 31942517
  • PMCID: PMC6880670
  • DOI: 10.1002/agm2.12069

Resumen

En su base fundamental, la enfermedad de Alzheimer (AD) es un proceso patológico que afecta la neuroplasticidad, lo que lleva a una interrupción específica de la memoria episódica. Esta revisión proporcionará una justificación para las llamadas a la detección temprana de la enfermedad de Alzheimer, evaluará los instrumentos cognitivos disponibles actualmente para la detección de la enfermedad de Alzheimer y se centrará en el desarrollo de MemTrax. prueba de memoria en línea, que proporciona un nuevo enfoque para detectar las manifestaciones tempranas y la progresión de la demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer. MemTrax evalúa métricas que reflejan los efectos de los procesos neuroplásticos en el aprendizaje, la memoria y la cognición, que se ven afectados por la edad y la enfermedad de Alzheimer, en particular las funciones de memoria episódica, que actualmente no se pueden medir con suficiente precisión para un uso significativo. Un mayor desarrollo de MemTrax sería de gran valor para el detección temprana de la enfermedad de Alzheimer y proporcionaría apoyo para la prueba de intervenciones tempranas.

INTRODUCCIÓN

la enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa insidiosa, progresiva e irreversible que actualmente se considera que comienza a afectar el cerebro unos 50 años antes de la manifestación completa de la enfermedad (etapa V de Braak). como líder causa de la demencia, que representa el 60-70% de todos los casos de demencia, la EA afecta a unos 5.7 estadounidenses y a más de 30 millones de personas en todo el mundo. Según el “Mundo Informe Alzheimer 2018, hay un nuevo caso de demencia se desarrolla cada 3 segundos en todo el mundo y el 66% de los pacientes con demencia viven en países de bajos y medianos ingresos.

La enfermedad de Alzheimer es la única enfermedad importante que actualmente no tiene formas efectivas de curar, revertir, detener o incluso ralentizar la progresión de la enfermedad una vez que comienzan los síntomas. A pesar de los avances realizados en comprender la fisiopatología subyacente de la enfermedad de Alzheimer, el tratamiento para esta enfermedad ha progresado poco desde que Alois Alzheimer informó por primera vez sobre la EA en 1906. En la actualidad, solo cinco medicamentos de los cientos de agentes probados han sido aprobados por la EE.UU. Food and Drug Administration para el tratamiento de la DA, incluidos cuatro inhibidores de la colinesterasa: tetrahidroaminoacridina (Tacrine, que se retiró del mercado debido a problemas de toxicidad), donepezilo (Aricept), rivastigmina (Exelon) y galantamina (Razadyne), un modulador del receptor NMDA (memantina [Namenda ]) y una combinación de memantina y donepezilo (Namzaric). Estos agentes han demostrado capacidades modestas para modificar los efectos de La enfermedad de Alzheimer en el aprendizaje, la memoria y la cognición durante períodos de tiempo relativamente cortos, pero no han mostrado efectos significativos sobre la progresión de la enfermedad. Con un curso promedio de la enfermedad de 8 a 12 años y los últimos años que requieren atención las 2018 horas, el costo mundial total estimado de la demencia en 1 fue de US $ 2 billón y aumentará a US $ 2030 billones para 2015. Este costo estimado es se cree que está subestimado dada la dificultad en la evaluación de la prevalencia y el costo de la demencia. Por ejemplo, Jia et al estimaron que el costo de la enfermedad de Alzheimer en China fue significativamente más alto que las cifras utilizadas en el “Informe Mundial sobre el Alzheimer XNUMX” basado en Wang et al.

Desarrollada en un continuo, la EA comienza con una fase preclínica clínicamente asintomática y continúa a través de una fase temprana con deterioro cognitivo leve (MCI; o EA prodrómica) que afecta la capacidad de almacenar nueva información en la memoria episódica y una pérdida progresiva de viejos recuerdos antes de conducir finalmente a una demencia completamente manifiesta.

EL BENEFICIO DE LA DETECCIÓN TEMPRANA DE DA

En la actualidad, el diagnóstico definitivo de la EA todavía se basa en el examen patológico post mortem, aunque incluso este análisis puede ser complejo. Aunque se ha logrado un progreso significativo en los biomarcadores de la EA, el diagnóstico clínico de la EA sigue siendo un proceso de eliminación de otras causas de demencia. Se estima que alrededor del 50% de los pacientes con EA no son diagnosticados durante su vida en países desarrollados y aún más la enfermedad de Alzheimer los pacientes en países de ingresos bajos y medianos probablemente no estén diagnosticados.

El énfasis en la detección temprana con la subsiguiente intervención temprana ha ganado fuerza cada vez más como el mejor curso de acción para combatir la EA. Se han hecho esfuerzos significativos hacia la identificación de medidas preventivas que pueden reducir la incidencia de la demencia y la enfermedad de Alzheimer. Los estudios de seguimiento a largo plazo han demostrado, por ejemplo, que la adherencia a la dieta Mediterranean-Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) Intervention for Neurodegenerative Delay (MIND) fue asociado con una reducción del 53% en el desarrollo de la EA y que las actividades físicas y mentales de la mediana edad están asociadas con una disminución sustancial de la demencia desarrollo con la salvedad de que este tipo de estudios son difíciles de controlar.

Aunque el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos no recomendó la detección de demencia en poblaciones sin síntomas según la evidencia disponible antes de finales de 2012, la detección en personas con síntomas y con alto riesgo de La enfermedad de Alzheimer es importante para la detección temprana y el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer, y es particularmente crítico para preparar a los pacientes y familiares para el pronóstico futuro de la enfermedad. Además, dada la nueva evidencia de medidas preventivas potencialmente efectivas y los beneficios de la diagnostico de la enfermedad de alzheimer que la Asociación de Alzheimer describe en un informe especial titulado "Enfermedad de Alzheimer: Beneficios financieros y personales del diagnóstico temprano" en su "Cifras y hechos de la enfermedad de Alzheimer" de 2018, incluidos los beneficios médicos, financieros, sociales y emocionales que creemos que el Departamento de Salud Preventiva de los Estados Unidos El Grupo de trabajo de servicios puede revisar su recomendación en un futuro cercano a favor de evaluar a personas mayores de cierta edad sin síntomas de EA.

La memoria episódica es la más antigua. función cognitiva que se ve afectada por la enfermedad de Alzheimer y la detección temprana de la enfermedad de Alzheimer se ve obstaculizada por la falta de una herramienta conveniente, repetible, confiable, breve y agradable que proporcione un seguimiento automático de la progresión a lo largo del tiempo y que sea fácil de administrar. Existe una gran necesidad de instrumentos de evaluación de la memoria episódica que estén validados y ampliamente disponibles para ser utilizados en hogar y en un consultorio médico para el tamizaje y detección temprana de demencia y enfermedad de Alzheimer. Aunque se han hecho progresos utilizando biomarcadores de sangre y líquido cefalorraquídeo, pruebas genéticas para genes de riesgo e imágenes del cerebro (incluidas resonancias magnéticas y tomografías por emisión de positrones) para la predicción y detección temprana del alzhéimer enfermedad, tales medidas no cognitivas están sólo lejanamente relacionadas con la patología de la enfermedad de Alzheimer. En la actualidad, ningún marcador estrictamente bioquímico refleja cambios cerebrales estrechamente relacionados con el aspecto fundamental de la enfermedad de Alzheimer, específicamente el cambio en y pérdida de la función sináptica relacionada con la codificación de nueva información para la memoria episódica. Imagen mental refleja la pérdida de sinapsis, que se manifiesta como pérdida local del metabolismo o disminución del flujo sanguíneo, o disminución de los marcadores sinápticos en pacientes vivos, pero no refleja adecuadamente las disfunciones cognitivas reales que caracterizan la demencia de la enfermedad de Alzheimer. Mientras que la APOE el genotipo afecta la edad de la EA inicio temprano, los biomarcadores de amiloide solo reflejan la susceptibilidad a la demencia, y tau tiene una relación compleja pero inespecífica con la demencia. Todas estas medidas son difíciles de obtener, costosas y no pueden repetirse fácilmente o con frecuencia. Las discusiones detalladas de estos factores relacionados con la enfermedad de Alzheimer son numerosas en la literatura y los lectores interesados ​​pueden examinar varias revisiones y referencias en la misma.

Hay tres tipos de evaluación cognitiva instrumentos para la detección de la enfermedad de Alzheimer: (1) instrumentos administrados por un proveedor de atención médica; (2) instrumentos que son autoadministrados; y (3) instrumentos para el reporte de informantes. Esta revisión resumirá brevemente los instrumentos administrados por el proveedor de salud actualmente disponibles y el estado de un instrumento de detección autoadministrado que tiene el potencial de (1) detectar cambios cognitivos tempranos relacionados con la EA antes de que comiencen los síntomas y (2) evaluar la progresión de la enfermedad.

INSTRUMENTOS DE DETECCIÓN DE ANUNCIOS ADMINISTRADOS POR UN PROVEEDOR DE SALUD

Se debe tener en cuenta lo siguiente al elegir un Detección de la enfermedad de Alzheimer instrumento o instrumentos complementarios:

  1. Los propósitos y escenarios de la campaña de cribado. Por ejemplo, para un programa nacional de detección de la enfermedad de Alzheimer a gran escala, sería preferible utilizar un instrumento válido, robusto y fácil de administrar. Por otro lado, en un entorno clínico, la precisión y la capacidad para diferenciar diferentes tipos de demencia serían más deseables.
  2. Consideraciones de costos, incluido el costo del instrumento y el tiempo de administración y capacitación del proveedor de atención médica.
  3. Consideraciones prácticas, incluida la aceptabilidad del instrumento para las agencias reguladoras, médicos, pacientes; facilidad de administración, puntuación e interpretación de la puntuación, incluida la objetividad del instrumento (es decir, la influencia del técnico/clínico que administra la prueba tanto en la prueba como en las puntuaciones); tiempo requerido para completar; y requisitos ambientales.
  4. Consideraciones de propiedad del instrumento, que incluyen: sensibilidad a la edad, sexo, educación, idioma y cultura; propiedades psicométricas, incluido el rango dinámico; exactitud y precisión; validez y confiabilidad, incluida la robustez (minimización de cambios relacionados con el uso del instrumento de, por ejemplo, diferentes evaluadores en los resultados de la prueba) y robustez (minimización de la variabilidad de los resultados de la prueba relacionados con diferentes ubicaciones y entornos); y especificidad y sensibilidad. La robustez y la solidez son consideraciones especialmente importantes al elegir el instrumento que se usará para una campaña nacional de detección de la enfermedad de Alzheimer a gran escala.

Un instrumento ideal para la detección de la enfermedad de Alzheimer sería aplicable a través del sexo, la edad y sensible a Cambios tempranos sugestivos de Alzheimer. enfermedad antes de la manifestación manifiesta de los síntomas clínicos. Además, dicho instrumento debe ser neutral en términos de idioma, educación y cultura (o al menos adaptable) y poder aplicarse en todo el mundo con necesidades mínimas de validación cruzada en diferentes culturas. Tal instrumento no está disponible actualmente, aunque se han iniciado esfuerzos en esta dirección con el desarrollo del Prueba de memoria MemTrax sistema, que será discutido en la siguiente sección.

Los médicos comenzaron a desarrollar instrumentos de evaluación cognitiva en la década de 1930 y se han desarrollado una gran cantidad de instrumentos a lo largo de los años. Se han publicado excelentes reseñas sobre una serie de instrumentos, incluido el Mini-Mental State Examination, el Montreal Cognitive Assessment (MoCA), el Mini-Cog, el Deterioro de la memoria (MIS) y el Breve Alzheimer Screen (BAS), que se pueden usar en la detección temprana de la enfermedad de Alzheimer administrados por un proveedor de atención médica. Una de las pruebas de detección desarrolladas con más cuidado es el BAS, que dura unos 3 minutos. Cada uno de estos instrumentos mide conjuntos únicos pero a menudo superpuestos de funciones cognitivas. Es bien sabido que cada prueba tiene sus propias características y utilidades únicas y, a menudo, se utiliza una combinación de instrumentos para realizar una evaluación completa en un entorno clínico. Es de destacar que la mayoría de estos instrumentos se desarrollaron por primera vez en inglés en un contexto cultural occidental y, por lo tanto, requieren familiaridad con ambos. Las excepciones notables incluyen la Evaluación ejecutiva y de memoria (MES), que fue desarrollado en chino, y el Test de Alteración de la Memoria, que fue desarrollado en español.

Mesa 1 enumera los instrumentos validados adecuados para la detección de la enfermedad de Alzheimer en diferentes entornos y recomendados por De Roeck et al en base a una revisión sistemática de estudios de cohortes. Para una pantalla de toda la población, se recomienda MIS como un instrumento de detección breve (<5 minutos) y MoCA como un instrumento de detección más prolongado (>10 minutos). Ambas pruebas se desarrollaron originalmente en inglés, y el MoCA tiene muchas versiones y traducciones, por lo que se debe considerar la variación entre las versiones. En un entorno de clínica de memoria, se recomienda MES además de MIS y MoCA para diferenciar mejor entre Demencia tipo enfermedad de Alzheimer y demencia de tipo frontotemporal. Está importante tener en cuenta que los resultados de las pruebas de detección no son un diagnóstico, sino un primer paso importante hacia la detección y el tratamiento adecuados de la EA por parte de los médicos. Tabla 1. Instrumentos de detección recomendados para la detección de la enfermedad de Alzheimer (EA) recomendados por De Roeck et al.

Duración (minutos) Salud Cerebral Idioma Orientación Funciones ejecutivas Práctica Habilidades visoespaciales Atención Adaptado para Especificidad para AD Sensibilidad para EA
MAL 4 Y Pantalla basada en la población 97% 86%
Clínicas 97% NR
MoCA Rinde de 10 a 15 porciones Y Y Y Y Y Y Y Pantalla basada en la población 82% 97%
Clínicas 91% 93%
MES 7 Y Y Clínicas 99% 99%
  • AD, enfermedad de Alzheimer; MES, Memoria y Evaluación Ejecutiva; MIS, Pantalla de Deterioro de la Memoria; MoCA, Evaluación Cognitiva de Montreal; NR, no reportado; Y, función indicada medida.

Con la certeza de que La enfermedad de Alzheimer se desarrolla en un continuo durante un largo período de tiempo que potencialmente se remonta a más de cinco décadas antes de la manifestación de la demencia de inicio completo., un instrumento que podría medir repetidamente la memoria episódica y otras funciones cognitivas, como la atención, la ejecución y la velocidad de respuesta, de forma longitudinal y en diferentes contextos (hogar versus centro de atención médica) en todo el mundo, tiene una gran demanda.

ESTADO ACTUAL DE LOS INSTRUMENTOS DE DETECCIÓN DE ANUNCIOS QUE PUEDEN SER AUTOADMINISTRADOS

Medición precisa de La enfermedad de Alzheimer desde su fase preclínica hasta su progresión a demencia leve es necesaria para la identificación temprana de la enfermedad de Alzheimer, pero aún no se ha identificado una herramienta robusta para este propósito. Como la enfermedad de Alzheimer es predominantemente un trastorno de neuroplasticidad, el centro El problema se convierte en identificar un instrumento o instrumentos que puedan sondear con precisión la enfermedad de Alzheimer. cambios específicos en todas las etapas de la enfermedad de Alzheimer. También es fundamental poder medir estos cambios utilizando métricas universales para la población, pero únicas para el individuo a lo largo del tiempo, para detectar la interacción entre la enfermedad de Alzheimer y las secuelas del envejecimiento normal, y para evaluar dónde se encuentra un sujeto en el continuo de su desarrollo temprano. deterioro cognitivo asociados con la enfermedad de Alzheimer en relación con el envejecimiento normal. Dicho instrumento o instrumentos garantizarían de manera más adecuada la inscripción adecuada, el cumplimiento del protocolo y la retención de sujetos que probablemente se beneficiarían de las intervenciones terapéuticas y permitirían el diseño de tratamientos y evaluaciones de su eficacia.

El escrutinio de varias teorías cognitivas y enfoques para la evaluación de la memoria identificó la tarea de reconocimiento continuo (CRT) como un paradigma que tiene una base teórica adecuada para desarrollar un enfermedad de alzheimer temprana instrumento de medida Los CRT se han aplicado ampliamente en entornos académicos para estudiar la memoria episódica. Usando un CRT computarizado en línea, la memoria episódica se puede medir en cualquier intervalo, con una frecuencia de varias veces al día. Tal CRT puede ser lo suficientemente preciso para medir los cambios sutiles asociados con los primeros enfermedad de Alzheimer y distinguir estas alteraciones de otras deficiencias neurológicas y comunes cambios relacionados con la edad. La prueba de memoria MemTrax desarrollada para este propósito es uno de esos CRT en línea y está disponible en la World Wide Web desde 2005 (www.memtrax.com). MemTrax tiene una fuerte validez aparente y de construcción. Las imágenes se seleccionaron como estímulos para que las influencias del idioma, la educación y la cultura pudieran minimizarse para una fácil adaptación en diferentes países del mundo, lo que ha demostrado ser el caso con la implementación de una versión en chino en China (www.memtrax. cn y el desarrollo de un WeChat mini versión del programa para adaptarse a los hábitos del usuario en China).

La La prueba de memoria MemTrax presenta 50 estímulos (imágenes) a sujetos instruidos para prestar atención a cada estímulo y detectar la repetición de cada uno de los estímulos mediante una sola respuesta generada tan rápido como el sujeto es capaz. A La prueba MemTrax dura menos de 2.5 minutos y mide la precisión de la memoria de elementos aprendidos (representados como porcentaje correcto [PCT]) y tiempo de reconocimiento (tiempo de reacción promedio de respuestas correctas [RGT]). Las medidas de MemTrax PCT reflejan eventos neurofisiológicos que ocurren durante las fases de codificación, almacenamiento y recuperación que respaldan la memoria episódica. Las medidas de MemTrax RGT reflejan la eficiencia del sistema visual del cerebro y las redes de reconocimiento visual para identificar los estímulos repetidos complejos, así como las funciones ejecutivas y otras funciones cognitivas y la velocidad motora. El cerebro tiene varios pasos para procesar la información visual y almacenarla en una red distribuida de neuronas. La velocidad de reconocimiento refleja cuánto tiempo requieren las redes cerebrales para igualar un estímulo que se ha presentado recientemente y ejecutar una respuesta. El déficit fundamental de la enfermedad de Alzheimer temprana es la falla en el establecimiento de la codificación de la red, por lo que la información se almacena de manera progresivamente menos adecuada para que se reconozca de manera precisa o eficiente.

Además, MemTrax también examina la inhibición. Se instruye al sujeto para que responda durante la prueba solo cuando esté presente un estímulo/señal repetida. Un rechazo correcto es cuando un sujeto no responde a una imagen que se muestra por primera vez. En consecuencia, un sujeto tiene que inhibir el impulso de responder a una nueva imagen, lo que puede ser particularmente desafiante después de que se muestran dos o tres imágenes repetidas consecutivas. Por lo tanto, las respuestas positivas falsas son una indicación de un déficit en los sistemas inhibitorios de los lóbulos frontales, y tal patrón de déficit aparece en pacientes con demencia frontotemporal (Ashford, observación clínica).

MemTrax ahora ha sido utilizado por más de 200,000 personas en cuatro países: Francia (HAPPYneuron, Inc.); los Estados Unidos (Brain Health Registry, líder en reclutamiento para estudios de enfermedad de Alzheimer y DCL, Países Bajos (Universidad de Wageningen); y China (SJN Biomed LTD). Datos Al comparar MemTrax con MoCA en pacientes de edad avanzada de los Países Bajos, se muestra que MemTrax puede evaluar la función cognitiva y distinguir a los ancianos normales de las personas con problemas leves. disfunción congnitiva. Además, MemTrax parece distinguir Parkinson/Lewy demencia corporal (tiempo de reconocimiento lento) de la demencia del tipo de la enfermedad de Alzheimer en función del tiempo de reconocimiento, lo que puede contribuir potencialmente a una mayor precisión diagnóstica. Un estudio de caso publicado también indicó que MemTrax podría usarse para rastrear la eficacia de intervenciones terapéuticas efectivas en alzhéimer temprano pacientes con enfermedades

Se necesitan más estudios para determinar:

  1. La precisión de MemTrax, particularmente en la distinción de los efectos comunes relacionados con la edad en la cognición, incluidos aprendizaje y memoria, a partir de los cambios longitudinales asociados con la EA temprana.
  2. La relación específica de las métricas de MemTrax con el continuo de Progresión de la enfermedad de Alzheimer desde un deterioro cognitivo leve muy temprano hasta una demencia moderada. Como MemTrax se puede repetir con frecuencia, este enfoque puede proporcionar potencialmente una línea de base cognitiva y podría indicar cambios clínicamente relevantes a lo largo del tiempo.
  3. Si MemTrax podría medir el deterioro cognitivo del sujeto (SCD). Actualmente, no existen instrumentos de evaluación objetivos que puedan detectar la MSC. Las propiedades únicas de MemTrax exigen un estudio en profundidad de su utilidad para detectar SCD y actualmente se está realizando un estudio en China a este respecto.
  4. La medida en que Prueba MemTrax puede predecir cambios futuros en pacientes con enfermedad de Alzheimer por sí solo y junto con otras pruebas y biomarcadores.
  5. La utilidad de MemTrax y métricas derivadas de las medidas de MemTrax solas o junto con otras pruebas y biomarcadores como el Alzheimer diagnóstico de enfermedades en la clínica.

DIRECCIONES FUTURAS

Para la aceptación clínica y social, debe haber un análisis de "costo-valor" para determinar el beneficio de la prueba para la detección temprana de la enfermedad de Alzheimer y los instrumentos de detección temprana. Cuándo debe comenzar la detección de la enfermedad de Alzheimer es un tema importante que requiere consideración futura. Esta determinación depende en gran medida de qué tan temprano antes del inicio de los síntomas se pueda detectar un déficit clínicamente relevante. Hay estudios que indican que la primera cambios cognitivos detectables asociados con el desarrollo de la demencia ocurren 10 años antes del inicio de los síntomas clínicamente diagnosticables. Los estudios neurofibrilares en la autopsia rastrean la enfermedad de Alzheimer hasta unos 50 años e incluso pueden extenderse hasta la adolescencia. Aún no se ha determinado si estos primeros cambios pueden traducirse en marcadores detectables de disfunción congnitiva. Ciertamente, los instrumentos actuales carecen de este nivel de sensibilidad. La pregunta entonces es si el futuro, sustancialmente más sensible, Las pruebas pueden identificar cambios mucho más tempranos en la capacidad cognitiva. función relacionada con la enfermedad de Alzheimer y con adecuada especificidad. Con la precisión de MemTrax, particularmente con múltiples pruebas que se repiten con frecuencia durante un período prolongado, podría ser posible por primera vez rastrear la memoria y cambios cognitivos en individuos en riesgo más de una década antes del deterioro cognitivo clínicamente aparente desarrolla Los datos sobre una variedad de factores epidemiológicos (p. ej., obesidad, hipertensión, trastorno de estrés postraumático, lesión cerebral traumática) sugieren que algunas personas ya están predispuestos al deterioro de la memoria y/o al desarrollo de demencia y enfermedad de Alzheimer en sus cuarenta o antes. Estas poblaciones extendidas en riesgo demuestran una clara necesidad de identificar y determinar los marcadores cognitivos más tempranos de la neurodegeneración temprana y la enfermedad de Alzheimer con instrumentos de detección adecuados.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen a Melissa Zhou por su crítica lectura del articulo.

CONTRIBUCIONES DE AUTOR

XZ participó en la concepción de la revisión y redactó el manuscrito; JWA participó en la provisión de contenidos relacionados con MemTrax y la revisión del manuscrito.