Avenços en instruments de cribratge de la malaltia d'Alzheimer

PMID: 31942517
PMCID: PMC6880670
DOI: 10.1002/agm2.12069

abstracte

En la seva base fonamental, La malaltia d'Alzheimer (AD) és un procés patològic que afecta la neuroplasticitat, donant lloc a una interrupció específica de la memòria episòdica. Aquesta revisió proporcionarà una justificació per a les trucades per a la detecció precoç de la malaltia d'Alzheimer, avaluarà els instruments cognitius disponibles actualment per a la detecció de la malaltia d'Alzheimer i se centrarà en el desenvolupament del MemTrax. prova de memòria en línia, que proporciona un nou enfocament per detectar les manifestacions primerenques i la progressió de la demència associada a la malaltia d'Alzheimer. MemTrax avalua mètriques que reflecteixen els efectes dels processos neuroplàstics sobre l'aprenentatge, la memòria i la cognició, que es veuen afectats per l'edat i La malaltia d'Alzheimer, especialment les funcions de memòria episòdica, que actualment no es poden mesurar amb prou precisió per a un ús significatiu. El desenvolupament posterior de MemTrax seria de gran valor per al detecció precoç de la malaltia d'Alzheimer i donaria suport per a la prova d'intervencions primerenques.

INTRODUCCIÓ

La malaltia d'Alzheimer (AD) és una malaltia neurodegenerativa insidiosa, progressiva i irreversible que actualment es considera que comença a afectar el cervell uns 50 anys abans de la manifestació completa de la malaltia (estadi V de Braak). Com a líder causa de la demència, que representa el 60-70% de tots els casos de demència, l'AD afecta uns 5.7 nord-americans i més de 30 milions de persones a tot el món. Segons el “Món Informe Alzheimer 2018", hi ha un nou cas de demència es desenvolupa cada 3 segons a tot el món i el 66% dels pacients amb demència viuen a països d'ingressos baixos i mitjans.

La malaltia d'Alzheimer és l'única malaltia important que actualment no té maneres efectives de curar, revertir, aturar o, fins i tot, frenar la progressió de la malaltia un cop comencen els símptomes. Malgrat els avenços fets en entendre la fisiopatologia subjacent de la malaltia d'Alzheimer, el tractament d'aquesta malaltia ha avançat poc des que Alois Alzheimer va informar per primera vegada l'any 1906. Actualment només cinc medicaments dels centenars d'agents provats han estat aprovats pel Administració d'Aliments i Medicaments dels EUA per al tractament de l'AD, inclosos quatre inhibidors de la colinesterasa: tetrahidroaminoacridina (Tacrine, que va ser retirada del mercat per problemes de toxicitat), donepezil (Aricept), rivastigmina (Exelon) i galantamina (Razadyne), un modulador del receptor NMDA (memantina [Namenda). ]), i una combinació de memantina i donepezil (Namzaric). Aquests agents només han demostrat capacitats modestes per modificar els efectes de La malaltia d'Alzheimer en l'aprenentatge, la memòria i la cognició durant períodes de temps relativament curts, però no han mostrat efectes significatius en la progressió de la malaltia. Amb un curs mitjà de la malaltia d'entre 8 i 12 anys i els darrers anys que requereixen atenció les 2018 hores del dia, el cost mundial estimat total de la demència el 1 va ser d'2 bilió de dòlars EUA i s'elevarà a 2030 bilions de dòlars el 2015. Aquest cost estimat és es creu que està subestimat atesa la dificultat en l'avaluació de la prevalença i el cost de la demència. Per exemple, Jia et al van estimar que el cost de la malaltia d'Alzheimer a la Xina era significativament més alt que les xifres utilitzades a l'"Informe mundial d'Alzheimer XNUMX" basat en Wang et al.

Desenvolupada en un continu, la MA comença amb una fase preclínica clínicament asimptomàtica i continua en una fase inicial amb deteriorament cognitiu lleu (MCI; o AD prodròmica) que afecta la capacitat d'emmagatzemar informació nova a la memòria episòdica i una pèrdua progressiva de records antics abans de conduir finalment a una demència plenament manifestada.

EL BENEFICIO DE LA DETECCIÓ PRECOZ DE L'AD

Actualment, el diagnòstic definitiu de la MA encara es basa en l'examen patològic postmortem, tot i que fins i tot aquesta anàlisi pot ser complexa. Tot i que s'han fet avenços significatius en els biomarcadors de la MA, el diagnòstic clínic de la MA continua sent un procés d'eliminació d'altres causes de demència. S'estima que al voltant del 50% dels pacients amb AD no ho són diagnosticats durant la seva vida als països desenvolupats i encara més la malaltia d'Alzheimer És probable que els pacients dels països d'ingressos baixos i mitjans no estiguin diagnosticats.

L'èmfasi en la detecció precoç amb una intervenció primerenca posterior ha guanyat cada cop més força com el millor curs d'acció per combatre l'AD. S'han fet esforços significatius per a la identificació d'efectius mesures preventives que poden reduir la incidència de la demència i la malaltia d'Alzheimer. Els estudis de seguiment a llarg termini han demostrat, per exemple, que l'adhesió a la intervenció d'Enfocaments dietètics mediterrània per aturar la hipertensió (DASH) per a la dieta del retard neurodegeneratiu (MIND) era associada amb una reducció del 53% en el desenvolupament de la MA i que les activitats físiques i mentals de la mitjana edat estan associades amb una disminució substancial de la demència. desenvolupament amb l'advertència que aquest tipus d'estudis són difícils de controlar.

Tot i que el grup de treball dels serveis preventius dels Estats Units no va recomanar la detecció de demència en poblacions sense símptomes basant-se en l'evidència disponible abans de finals de 2012, la detecció en persones amb símptomes i amb alt risc de patir La malaltia d'Alzheimer és important per a la detecció precoç i el diagnòstic de la malaltia d'Alzheimer, i és especialment crític per preparar pacients i familiars per al pronòstic futur de la malaltia. A més, tenint en compte les noves evidències de mesures preventives potencialment efectives i els beneficis de les primeres diagnòstic de la malaltia d'Alzheimer que l'Associació d'Alzheimer descriu en un informe especial titulat "Malaltia d'Alzheimer: beneficis financers i personals del diagnòstic precoç" en el seu 2018 "Xifres i fets de la malaltia d'Alzheimer" -incloent-hi els beneficis mèdics, financers, socials i emocionals, creiem que la Prevenció dels Estats Units. El grup de treball dels serveis pot revisar la seva recomanació en un futur proper a favor de la detecció de persones majors d'una determinada edat sense símptomes de la MA.

La memòria episòdica és la més antiga funció cognitiva que es veu afectada per la malaltia d'Alzheimer i la detecció precoç de la malaltia d'Alzheimer es veu obstaculitzada per la manca d'una eina còmoda, repetible, fiable, breu i agradable que proporcioni un seguiment automàtic de la progressió al llarg del temps i sigui fàcil d'administrar. Hi ha una gran necessitat d'instruments d'avaluació de la memòria episòdica que estiguin validats i àmpliament disponibles per utilitzar-los casa i en un consultori mèdic per al cribratge i detecció precoç de la demència i la malaltia d'Alzheimer. Tot i que s'han avançat amb biomarcadors de sang i líquid cefaloraquidi, proves genètiques per a gens de risc i imatges cerebrals (incloent ressonància magnètica i tomografia per emissió de positrons) per a la predicció i detecció precoç de l'Alzheimer malaltia, aquestes mesures no cognitives només estan relacionades llunyanament amb la patologia de la malaltia d'Alzheimer. Cap marcador estrictament bioquímic actualment reflecteix cap canvi cerebral estretament relacionat amb l'aspecte fonamental de la malaltia d'Alzheimer, específicament el canvi en i pèrdua de la funció sinàptica relacionada amb la codificació de nova informació per a la memòria episòdica. Imatges cerebrals reflecteix la pèrdua de sinapsis, que es manifesta com a pèrdua local del metabolisme o disminució del flux sanguini, o disminució dels marcadors sinàptics en pacients vius, però no reflecteix adequadament les disfuncions cognitives reals que caracteritzen la demència de la malaltia d'Alzheimer. Mentre que APOE el genotip afecta l'edat de l'AD inici precoç, els biomarcadors amiloides només reflecteixen la susceptibilitat a la demència i tau té una relació complexa però inespecífica amb la demència. Totes aquestes mesures són difícils d'obtenir, costoses i no es poden repetir fàcilment ni amb freqüència. Les discussions detallades sobre aquests factors relacionats amb la malaltia d'Alzheimer són nombroses a la literatura i els lectors interessats poden examinar-hi diverses revisions i referències.

Hi ha tres tipus de avaluació cognitiva instruments per al cribratge de la malaltia d'Alzheimer: (1) instruments que són administrats per un proveïdor d'atenció mèdica; (2) instruments que s'autoadministran; i (3) instruments per a la denúncia dels informants. Aquesta revisió resumirà breument els instruments administrats pel proveïdor de salut actualment disponibles i l'estat d'un instrument de cribratge autoadministrat que té el potencial de (1) detectar canvis cognitius precoços relacionats amb l'AD abans que comencin els símptomes i (2) avaluar la progressió de la malaltia.

INSTRUMENTS DE PROTECCIÓ D'ADMINISTRACIÓ ADMINISTRATS PER UN PRESTADOR DE SALUT

S'ha de tenir en compte el següent a l'hora d'escollir un Detecció de la malaltia d'Alzheimer instrument o instruments complementaris:

Les finalitats i la configuració de la campanya de cribratge. Per exemple, per a un programa de detecció de la malaltia d'Alzheimer a gran escala a escala nacional, es preferiria utilitzar un instrument fàcil d'administrar, robust i vàlid. D'altra banda, en un entorn clínic, seria més desitjable la precisió i la capacitat per diferenciar diferents tipus de demència.
Consideracions de costos, inclòs el cost de l'instrument i la formació i el temps d'administració del proveïdor d'atenció mèdica.
Consideracions pràctiques, inclosa l'acceptabilitat de l'instrument per a les agències reguladores, els metges i els pacients; facilitat d'administració, puntuació i interpretació de la puntuació, inclosa l'objectivitat de l'instrument (és a dir, influència del tècnic/clínic que administra la prova tant en la prova com en les puntuacions); temps necessari per completar; i requisits ambientals.
Consideracions de propietat de l'instrument, com ara: sensibilitat a l'edat, el sexe, l'educació, la llengua i la cultura; propietats psicomètriques, inclòs el rang dinàmic; precisió i precisió; validesa i fiabilitat, inclosa la robustesa (minimització dels canvis relacionats amb l'ús de l'instrument de, per exemple, diferents avaluadors sobre els resultats de les proves) i robustesa (minimització de la variabilitat dels resultats de les proves relacionats amb diferents llocs i entorns); i especificitat i sensibilitat. La robustesa i la robustesa són consideracions especialment importants a l'hora de triar l'instrument que s'utilitzarà per a una campanya nacional de cribratge de la malaltia d'Alzheimer a gran escala.

Un instrument ideal per al cribratge de la malaltia d'Alzheimer seria aplicable a qualsevol sexe, edat i sensibilitat canvis primerencs que suggereixen Alzheimer malaltia abans de la manifestació manifesta dels símptomes clínics. A més, aquest instrument hauria de ser neutral pel que fa a la llengua, l'educació i la cultura (o almenys adaptable) i poder aplicar-se a tot el món amb necessitats mínimes de validació creuada en diferents cultures. Aquest instrument no està disponible actualment tot i que s'han iniciat esforços en aquesta direcció amb el desenvolupament del Prova de memòria MemTrax sistema, que es tractarà a la secció següent.

Els metges van començar a desenvolupar instruments d'avaluació cognitiva a la dècada de 1930 i al llarg dels anys s'han desenvolupat un gran nombre d'instruments. S'han publicat excel·lents ressenyes sobre diversos instruments, com ara el Mini-Mental State Examination, la Montreal Cognitive Assessment (MoCA), el Mini-Cog, el Deteriorament de la memòria Screen (MIS) i la pantalla breu d'Alzheimer (BAS), que es poden utilitzar en el cribratge i la detecció precoç de la malaltia d'Alzheimer administrada per un proveïdor de salut. Una de les proves de cribratge més curosament desenvolupades és la BAS, que triga uns 3 minuts. Cadascun d'aquests instruments mesura conjunts únics però sovint superposats de funcions cognitives. És ben reconegut que cada prova té les seves pròpies característiques i utilitat úniques i sovint s'utilitza una combinació d'instruments per fer una avaluació completa en un entorn clínic. Cal destacar que la majoria d'aquests instruments es van desenvolupar per primera vegada en llengua anglesa en un context cultural occidental i, per tant, requereixen familiaritat amb tots dos. Les excepcions notables inclouen Memòria i projecció executiva (MES), que es va desenvolupar en xinès, i el Test d'alteració de la memòria, que es va desenvolupar en castellà.

Taula 1 enumera els instruments validats adequats per al cribratge de la malaltia d'Alzheimer en diferents entorns i recomanats per De Roeck et al basant-se en una revisió sistemàtica d'estudis de cohorts. Per a una pantalla de tota la població, es recomana MIS com a instrument de cribratge curt (<5 minuts) i MoCA com a instrument de cribratge més llarg (>10 minuts). Ambdues proves es van desenvolupar originalment en anglès, i el MoCA té moltes versions i traduccions, per la qual cosa s'ha de tenir en compte la variació entre les versions. En un entorn de clínica de memòria, es recomana MES a més de MIS i MoCA per diferenciar-los millor Demència tipus malaltia d'Alzheimer i demència de tipus frontotemporal. És important tenir en compte que els resultats de les proves de cribratge no són un diagnòstic, sinó un primer pas important cap a la detecció i el tractament adequats de la MA per part dels metges. Taula 1. Instruments de cribratge recomanats per al cribratge de la malaltia d'Alzheimer (AD) recomanats per De Roeck et al.

	Durada (min)	Memòria	Llenguatge	Orientació	Funcions executives	Pràctica	Habilitats visuoespacials	Atenció	Adequat per	Especificitat per AD	Sensibilitat per AD
MIS	4	Y							Pantalla basada en la població	97%	86%
Clínica	97%	NR
MoCA	10-15	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Pantalla basada en la població	82%	97%
Clínica	91%	93%
MES	7	Y			Y				Clínica	99%	99%

AD, malaltia d'Alzheimer; MES, memòria i cribratge executiu; MIS, Pantalla de deteriorament de la memòria; MoCA, Avaluació Cognitiva de Montreal; NR, no informat; Y, funció indicada mesurada.

Amb la constatació que La malaltia d'Alzheimer es desenvolupa en un continu durant un llarg període de temps que podria remuntar-se més de cinc dècades abans de la manifestació de la demència total., un instrument que podria mesurar repetidament la memòria episòdica i altres funcions cognitives, com ara l'atenció, l'execució i la velocitat de resposta, longitudinalment i en diferents contextos (casa versus centre sanitari) a tot el món, té una gran demanda.

ESTAT ACTUAL DELS INSTRUMENTS DE PROTECCIÓ D'ANUNCIS QUE POT SER AUTOADMINISTRATS

Mesura precisa de La malaltia d'Alzheimer des de la seva fase preclínica fins a la seva progressió cap a la demència lleu és necessària per identificar la malaltia d'Alzheimer precoç., però encara no s'ha identificat una eina robusta per a aquest propòsit. Com que la malaltia d'Alzheimer és predominantment un trastorn de la neuroplasticitat, el central El problema es converteix en identificar un instrument o instruments que puguin investigar amb precisió la malaltia d'Alzheimer canvis específics en totes les etapes de la malaltia d'Alzheimer. També és fonamental poder mesurar aquests canvis utilitzant mètriques universals per a la població però úniques per a l'individu al llarg del temps, per detectar la interacció entre la malaltia d'Alzheimer i les seqüeles de l'envelliment normal, i per avaluar on es troba un subjecte en el continu disminució cognitiva associada amb la malaltia d'Alzheimer en relació amb l'envelliment normal. Aquest instrument o instruments garantirien de manera més adequada la inscripció, l'adhesió al protocol i la retenció de subjectes susceptibles de beneficiar-se de les intervencions terapèutiques i permetrien dissenyar tractaments i avaluar la seva eficàcia.

L'examen de diverses teories cognitives i enfocaments de l'avaluació de la memòria va identificar la tasca de reconeixement continu (CRT) com un paradigma amb una base teòrica adequada per desenvolupar un malaltia d'Alzheimer precoç instrument de mesura. Els CRT s'han aplicat àmpliament en entorns acadèmics estudiar la memòria episòdica. Mitjançant un CRT informatitzat en línia, la memòria episòdica es pot mesurar a qualsevol interval, amb tanta freqüència com diverses vegades al dia. Aquest CRT pot ser adequadament precís per mesurar els canvis subtils associats amb els primers La malaltia d'Alzheimer i distingir aquestes alteracions d'altres alteracions neurològiques i comunes canvis relacionats amb l'edat. La prova de memòria MemTrax desenvolupada per a aquest propòsit és un d'aquests CRT en línia i està disponible a la World Wide Web des de 2005 (www.memtrax.com). MemTrax té una forta validesa facial i de constructe. Les imatges es van seleccionar com a estímuls perquè les influències de la llengua, l'educació i la cultura es poguessin minimitzar per a una fàcil adaptació a diferents països del món, com ha demostrat ser el cas amb la implementació d'una versió xinesa a la Xina (www.memtrax. cn i el desenvolupament d'un WeChat mini versió del programa per adaptar-se als hàbits dels usuaris a la Xina).

El Es presenta la prova de memòria MemTrax 50 estímuls (imatges) als subjectes encarregats d'atendre cada estímul i detectar la repetició de cada estímul mitjançant una única resposta generada tan ràpidament com el subjecte pugui. A La prova MemTrax dura menys de 2.5 minuts i mesura la precisió de la memòria d'ítems apresos (representats com a percentatge correcte [PCT]) i temps de reconeixement (temps mitjà de reacció de respostes correctes [RGT]). Les mesures de MemTrax PCT reflecteixen esdeveniments neurofisiològics que es produeixen durant les fases de codificació, emmagatzematge i recuperació que donen suport a la memòria episòdica. Les mesures de MemTrax RGT reflecteixen l'eficiència del sistema visual del cervell i les xarxes de reconeixement visual per identificar els estímuls repetits complexos, així com les funcions executives i altres funcions cognitives i la velocitat motora. El cervell té diversos passos per processar la informació visual i emmagatzemar-la en una xarxa distribuïda de neurones. La velocitat de reconeixement reflecteix el temps que necessiten les xarxes cerebrals per coincidir amb un estímul que s'ha presentat recentment i executar una resposta. El dèficit fonamental de la malaltia d'Alzheimer precoç és el fracàs en l'establiment de la codificació de xarxa, de manera que la informació s'emmagatzema progressivament menys adequadament perquè es reconegui amb precisió o eficàcia.

A més, MemTrax també examina la inhibició. S'indica al subjecte que respongui durant la prova només quan hi hagi un estímul/senyal repetit. Un rebuig correcte és quan un subjecte no respon a una imatge mostrada per primera vegada. En conseqüència, un subjecte ha d'inhibir l'impuls de respondre a una nova imatge, cosa que pot ser especialment difícil després que es mostrin dues o tres imatges repetides consecutives. Per tant, les respostes falses positives són una indicació d'un dèficit en els sistemes inhibidors dels lòbuls frontals, i aquest patró de dèficits apareix en pacients amb demència frontotemporal (Ashford, observació clínica).

Ara MemTrax ha estat utilitzat per més de 200,000 persones en quatre països: França (HAPPYneuron, Inc.); els Estats Units (Brain Health Registry, líder en reclutament per a estudis de malaltia d'Alzheimer i MCI, Països Baixos (Universitat de Wageningen); i la Xina (SJN Biomed LTD). Dades La comparació de MemTrax amb MoCA en pacients grans dels Països Baixos mostra que MemTrax pot avaluar la funció cognitiva distingint persones grans normals d'individus amb disfunció cognitiva. A més, MemTrax sembla distingir Parkinsonian/Lewy demència corporal (temps de reconeixement lent) de la demència tipus malaltia d'Alzheimer en funció del temps de reconeixement, que pot contribuir a una major precisió diagnòstica. Un estudi de cas publicat també va indicar que MemTrax es podria utilitzar per fer un seguiment de l'eficàcia d'intervencions terapèutiques efectives en Alzheimer precoç pacients amb malaltia.

Es necessiten més estudis per determinar:

La precisió de MemTrax, especialment per distingir els efectes comuns relacionats amb l'edat sobre la cognició, incloent aprenentatge i memòria, dels canvis longitudinals associats a l'AD primerenca.
La relació específica de les mètriques de MemTrax amb el continu de Progressió de la malaltia d'Alzheimer des d'un deteriorament cognitiu lleu molt primerenc fins a una demència moderada. Com que MemTrax es pot repetir amb freqüència, aquest enfocament pot proporcionar una línia de base cognitiva i podria indicar canvis clínicament rellevants al llarg del temps.
Si MemTrax podria mesurar el declivi cognitiu del subjecte (SCD). Actualment, no hi ha instruments d'avaluació objectiva que puguin detectar la MSC. Les propietats úniques de MemTrax exigeixen un estudi aprofundit de la seva utilitat per detectar SCD i actualment hi ha un estudi en curs a la Xina en aquest sentit.
Fins a quin punt el fitxer Prova MemTrax pot predir canvis futurs en pacients amb malaltia d'Alzheimer per si mateix i juntament amb altres proves i biomarcadors.
La utilitat de MemTrax i mètriques derivades de les mesures de MemTrax soles o conjuntament amb altres proves i biomarcadors com l'Alzheimer diagnòstic de malalties a la clínica.

INSTRUCCIONS FUTURES

Per a l'acceptació clínica i social, s'hauria d'haver una anàlisi de "cost" per determinar el benefici de la prova per a la detecció precoç de la malaltia d'Alzheimer i els instruments de detecció precoç. Quan s'hauria de començar el cribratge de la malaltia d'Alzheimer és un tema important que requereix una consideració futura. Aquesta determinació depèn en gran mesura de com abans de l'aparició dels símptomes es pugui detectar un dèficit clínicament rellevant. Hi ha estudis que indiquen que el primer canvis cognitius detectables associats al desenvolupament de la demència ocorre 10 anys abans de l'aparició dels símptomes clínicament diagnosticables. Els estudis neurofibril·lars a l'autòpsia remunten la malaltia d'Alzheimer a uns 50 anys i fins i tot poden estendre's fins a l'adolescència. Encara s'ha de determinar si aquests primers canvis es poden traduir en marcadors detectables disfunció cognitiva. Sens dubte, els instruments actuals no tenen aquest nivell de sensibilitat. Llavors, la pregunta és si el futur, substancialment més sensible, les proves poden identificar canvis molt anteriors en els cognitius funció relacionada amb la malaltia d'Alzheimer i amb una especificitat adequada. Amb la precisió de MemTrax, especialment amb múltiples proves que es repeteixen amb freqüència durant un període prolongat, podria ser possible per primera vegada fer un seguiment de la memòria i canvis cognitius en individus amb risc durant una dècada abans del deteriorament cognitiu clínicament aparent es desenvolupa. Les dades sobre una varietat de factors epidemiològics (per exemple, obesitat, hipertensió, trastorn d'estrès postraumàtic, lesió cerebral traumàtica) suggereixen que algunes persones ja ho són. predisposats a un deteriorament de la memòria i/o al desenvolupament de demència i malaltia d'Alzheimer als quaranta anys o abans. Aquestes poblacions generalitzades a El risc demostra una clara necessitat d'identificar i determinar els primers marcadors cognitius de la neurodegeneració precoç i la malaltia d'Alzheimer. amb instruments de cribratge adequats.

AGRAÏMENTS

Els autors agraeixen a Melissa Zhou la seva crítica lectura de l'article.

CONTRIBUCIONS D'AUTOR

XZ va participar en la concepció de la revisió i va redactar el manuscrit; JWA va participar proporcionant continguts relacionats amb MemTrax i revisant el manuscrit.