Напредък в скрининговите инструменти за болестта на Алцхаймер

  • PMID: 31942517
  • PMCID: PMC6880670
  • DOI: 10.1002/agm2.12069

абстрактен

В основата си, Болестта на Алцхаймер (AD) е патологичен процес, който засяга невропластичността, което води до специфично нарушение на епизодичната памет. Този преглед ще предостави обосновка за призивите за скрининг за ранно откриване на болестта на Алцхаймер, ще оцени наличните в момента когнитивни инструменти за откриване на болестта на Алцхаймер и ще се съсредоточи върху развитието на MemTrax онлайн тест на паметта, който предоставя нов подход за откриване на ранните прояви и прогресия на деменцията, свързана с болестта на Алцхаймер. MemTrax оценява показатели, които отразяват ефектите на невропластичните процеси върху ученето, паметта и познанието, които се влияят от възрастта и Болестта на Алцхаймер, особено епизодични функции на паметта, които понастоящем не могат да бъдат измерени с достатъчно прецизност за смислена употреба. По-нататъшното развитие на MemTrax би било от голяма полза за ранно откриване на болестта на Алцхаймер и ще осигури подкрепа за тестване на ранни интервенции.

ВЪВЕДЕНИЕ

Болестта на Алцхаймер (AD) е коварно, прогресивно и необратимо невродегенеративно заболяване, за което понастоящем се смята, че започва да засяга мозъка около 50 години преди пълната проява на заболяването (стадий V по Браак). Като водещ причина за деменция, което представлява 60-70% от всички случаи на деменция, AD засяга около 5.7 американци и над 30 милиона души по света. Според „Свят Доклад за Алцхаймер 2018 г.“, има нов случай на деменция се развива на всеки 3 секунди по света и 66% от пациентите с деменция живеят в страни с ниски и средни доходи.

Болестта на Алцхаймер е единственото сериозно заболяване, което в момента няма ефективни начини за излекуване, обръщане, спиране или дори забавяне на прогресията на заболяването, след като симптомите започнат. Въпреки постигнатия напредък в разбиране на основната патофизиология на болестта на Алцхаймер, лечението на това заболяване е напреднало малко, откакто AD е докладвано за първи път от Алоис Алцхаймер през 1906 г. В момента само пет лекарства от стотици тествани агенти са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата за лечение на AD, включително четири холинестеразни инхибитора - тетрахидроаминоакридин (Tacrine, който беше изтеглен от пазара поради проблеми с токсичността), донепезил (Aricept), ривастигмин (Exelon) и галантамин (Razadyne) - един NMDA рецепторен модулатор (мемантин [Namenda ]) и комбинация от мемантин и донепезил (Namzaric). Тези агенти са демонстрирали само скромни способности да променят ефектите на Болестта на Алцхаймер върху ученето, паметта и когнитивните способности за сравнително кратки периоди от време, но не са показали значителни ефекти върху прогресията на заболяването. При среден ход на заболяването от 8-12 години и последните години, изискващи денонощни грижи, общата прогнозна цена на деменцията в световен мащаб през 2018 г. беше 1 трилион щатски долара и това ще нарасне до 2 трилиона щатски долара до 2030 г. Тази приблизителна цена е се смята, че е подценено предвид трудността при оценката на разпространението на деменцията и разходите. Например Jia et al изчисляват, че цената на болестта на Алцхаймер в Китай е значително по-висока от тези цифри, използвани в „Световния доклад за Алцхаймер 2015 г.“, базиран на Wang et al.

Развивайки се в континуум, AD започва с клинично асимптоматична предклинична фаза и продължава през ранна фаза с леко когнитивно увреждане (MCI; или продромална AD), засягаща способността за съхраняване на нова информация в епизодична памет и прогресивна загуба на стари спомени, преди да доведе в крайна сметка до напълно изявена деменция.

ПОЛЗАТА ОТ РАННОТО ОТКРИВАНЕ НА РЕКЛАМА

Понастоящем окончателната диагноза на AD все още разчита на патологично изследване след смъртта, въпреки че дори този анализ може да бъде сложен. Въпреки че е постигнат значителен напредък в биомаркерите на AD, клиничната диагноза на AD остава процес на елиминиране на други причини за деменция. Смята се, че около 50% от пациентите с AD не са диагностицирани по време на живота им в развитите страни и още повече болестта на Алцхаймер пациентите в страните с ниски и средни доходи вероятно не са диагностицирани.

Акцентът върху ранното откриване с последваща ранна интервенция все повече придобива популярност като най-добрият курс на действие за борба с AD. Бяха положени значителни усилия за идентифициране на ефективните превантивни мерки, които могат да намалят случаите на деменция и болестта на Алцхаймер. Дългосрочни последващи проучвания показват например, че придържането към диетата на средиземноморските диетични подходи за спиране на хипертонията (DASH) е била свързано с 53% намаление на развитието на AD и че физическите и умствените дейности на средната възраст са свързани със значителен спад в деменцията развитие с уговорката, че тези видове проучвания са трудни за контролиране.

Въпреки че скринингът за деменция при популации без симптоми не беше препоръчан от Работната група за превантивни услуги на Съединените щати въз основа на наличните доказателства преди края на 2012 г., скринингът при хора със симптоми и с висок риск от Болестта на Алцхаймер е важна за ранното откриване и диагностика на болестта на Алцхаймер и е особено критичен за подготовката на пациентите и членовете на семейството за бъдещата прогноза на заболяването. Освен това, предвид новите доказателства за потенциално ефективни превантивни мерки и ползите от ранното диагностика на болестта на Алцхаймер което Асоциацията на Алцхаймер очертава в специален доклад, озаглавен „Болестта на Алцхаймер: финансови и лични ползи от ранната диагностика“ в своите „Цифри и факти за болестта на Алцхаймер“ от 2018 г. – включително медицински, финансови, социални и емоционални ползи, които ние вярваме, че превантивните средства на Съединените щати Работната група за услуги може да преразгледа препоръката си в близко бъдеще в полза на скрининга на хора над определена възраст без симптоми за AD.

Епизодичната памет е най-ранната когнитивната функция, която е засегната от болестта на Алцхаймер и ранното откриване на болестта на Алцхаймер е възпрепятствано от липсата на удобен, повторяем, надежден, кратък и приятен инструмент, който осигурява автоматично проследяване на прогресията във времето и е лесен за администриране. Има голяма нужда от инструменти за оценка на епизодичната памет, които са валидирани и широко достъпни за използване У дома и в лекарски кабинет за скрининг и ранно откриване на деменция и болест на Алцхаймер. Въпреки че е постигнат напредък при използване на биомаркери за кръв и цереброспинална течност, генетично изследване за рискови гени и изобразяване на мозъка (включително MRI и позитронно-емисионна томография) за предикация и ранно откриване на Алцхаймер заболяване, такива некогнитивни мерки са само далечно свързани с патологията на болестта на Алцхаймер. Понастоящем нито един чисто биохимичен маркер не отразява мозъчни промени, тясно свързани с основния аспект на болестта на Алцхаймер, по-специално промяната в и загуба на синаптична функция, свързана с кодирането на нова информация за епизодична памет. Образ на мозъка отразява загубата на синапс, която се проявява или като локална загуба на метаболизъм, или намален кръвен поток, или намаляване на синаптичните маркери при живи пациенти, но не отразява адекватно действителните когнитивни дисфункции, които характеризират деменцията при болестта на Алцхаймер. Докато APOE генотипът влияе върху възрастта на AD ранно начало, амилоидните биомаркери отразяват само чувствителността към деменция, а тау има сложна, но неспецифична връзка с деменцията. Всички такива мерки са трудни за получаване, скъпи са и не могат да се повтарят лесно или често. Подробни обсъждания на тези фактори, свързани с болестта на Алцхаймер, са многобройни в литературата и заинтересованите читатели могат да разгледат няколко прегледа и препратки в тях.

Има три вида когнитивна оценка инструменти за скрининг на болестта на Алцхаймер: (1) инструменти, които се прилагат от доставчик на здравни грижи; (2) инструменти, които се прилагат самостоятелно; и (3) инструменти за докладване на информация. Този преглед ще обобщи накратко наличните в момента инструменти, администрирани от доставчика на здравни услуги, и статуса на самостоятелно прилаган инструмент за скрининг, който има потенциала да (1) открие ранни свързани с AD когнитивни промени преди началото на симптомите и (2) да оцени прогресията на заболяването.

ИНСТРУМЕНТИ ЗА СКРИНИНГ НА РЕКЛАМИ, АДМИНИСТИРАНИ ОТ ДОСТАВЧИК НА ЗДРАВНО ЛЕЧЕНИЕ

Следното трябва да се има предвид при избора на Скрининг за болестта на Алцхаймер инструмент или допълнителни инструменти:

  1. Целите и настройките на скрининговата кампания. Например, за широкомащабна национална програма за скрининг на болестта на Алцхаймер би било за предпочитане използването на лесен за администриране, стабилен и валиден инструмент. От друга страна, в клинична обстановка, точността и способността за разграничаване на различните видове деменция биха били по-желателни.
  2. Съображения относно разходите, включително цената на инструмента и обучението на доставчика на здравни грижи и времето за администриране.
  3. Практически съображения, включително приемливост на инструмента за регулаторни агенции, клиницисти, пациенти; лекота на администриране, точкуване и тълкуване на резултата, включително обективност на инструмента (т.е. влияние на техник/клиницист, администриращ теста както върху теста, така и върху резултатите); продължителността на времето, необходимо за завършване; и екологични изисквания.
  4. Съображения относно свойствата на инструмента, включително: чувствителност към възраст, пол, образование, език и култура; психометрични свойства, включително динамичен диапазон; точност и прецизност; валидност и надеждност, включително здравина (минимизиране на промените, свързани с използването на инструмента от, например, различни оценители на резултатите от теста) и устойчивост (минимизиране на променливостта на резултатите от теста, свързани с различни местоположения и среди); и специфичност и чувствителност. Устойчивостта и здравината са особено важни съображения при избора на инструмента, който да се използва за широкомащабна национална кампания за скрининг на болестта на Алцхаймер.

Идеален инструмент за скрининг на болестта на Алцхаймер би бил приложим в зависимост от пол, възраст и чувствителност към ранни промени, предполагащи Алцхаймер заболяване преди явната проява на клиничните симптоми. Освен това такъв инструмент трябва да бъде неутрален по отношение на езика, образованието и културата (или поне адаптивен) и да може да се прилага по целия свят с минимални нужди от кръстосано валидиране в различни култури. Понастоящем такъв инструмент не е наличен, въпреки че са започнати усилия в тази посока с разработването на Тест за памет MemTrax система, която ще бъде обсъдена в следващия раздел.

Клиницистите започнаха да разработват инструменти за когнитивна оценка през 1930-те години на миналия век и през годините бяха разработени голям брой инструменти. Бяха публикувани отлични отзиви за редица инструменти - включително Mini-Mental State Examination, Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Mini-Cog, Нарушение на паметта Скрининг (MIS) и Краткият скрининг на Алцхаймер (BAS)—които могат да се използват при скрининга и ранното откриване на болестта на Алцхаймер, прилагани от доставчик на здравни услуги. Един от най-внимателно разработените скринингови тестове е BAS, който отнема около 3 минути. Всеки от тези инструменти измерва уникални, но често припокриващи се набори от когнитивни функции. Добре известно е, че всеки тест има свои собствени уникални характеристики и полезност и често се използва комбинация от инструменти, за да се направи пълна оценка в клинична среда. Трябва да се отбележи, че повечето от тези инструменти са разработени за първи път на английски език в западен културен контекст и следователно изискват познаване и на двата. Забележителните изключения включват Памет и изпълнителен скрининг (MES), който е разработен на китайски, и тестът за промяна на паметта, който е разработен на испански.

Маса 1 изброява валидирани инструменти, подходящи за скрининг на болестта на Алцхаймер при различни настройки и препоръчани от De Roeck et al въз основа на систематичен преглед на кохортни проучвания. За скрининг на цялата популация се препоръчва MIS като кратък инструмент за скрининг (<5 минути), а MoCA като по-дълъг инструмент за скрининг (>10 минути). И двата теста първоначално са разработени на английски език и MoCA има много версии и преводи, така че трябва да се вземе предвид вариацията между версиите. В клиниката за памет се препоръчва MES в допълнение към MIS и MoCA за по-добро разграничаване Деменция от типа на болестта на Алцхаймер и деменция от фронтотемпорален тип. то е важно е да се отбележи, че резултатите от скрининговите тестове не са диагноза, а важна първа стъпка към правилното откриване и лечение на AD от клиницистите. Таблица 1. Препоръчителни скринингови инструменти за скрининг на болестта на Алцхаймер (AD), препоръчан от De Roeck et al

Продължителност (мин) памет Език Ориентация Изпълнителни функции Практика Визуопространствени способности Внимание Подходяща за Специфика за АД Чувствителност за AD
MIS 4 Y Екран, базиран на населението 97% 86%
Клиника 97% NR
MOCA 10-15 Y Y Y Y Y Y Y Екран, базиран на населението 82% 97%
Клиника 91% 93%
МОН 7 Y Y Клиника 99% 99%
  • AD, болест на Алцхаймер; MES, памет и изпълнителен скрининг; MIS, Екран за увреждане на паметта; MoCA, Монреалска когнитивна оценка; NR, не се съобщава; Y, измерена посочена функция.

С осъзнаването, че Болестта на Алцхаймер се развива в континуум за дълъг период от време, потенциално простиращ се в продължение на пет десетилетия преди проявата на пълна деменция, инструмент, който може многократно да измерва епизодичната памет и други когнитивни функции, като внимание, изпълнение и скорост на реакция, надлъжно и в различни контексти (дом срещу здравен център) в световен мащаб, е в голямо търсене.

ТЕКУЩО СЪСТОЯНИЕ НА ИНСТРУМЕНТИТЕ ЗА ПРОВЕРКА НА РЕКЛАМИ, КОИТО МОГАТ ДА СЕ АДМИНИСТРИРАТ САМ

Точно измерване на Болестта на Алцхаймер от нейната предклинична фаза през нейната прогресия до лека деменция е необходима за ранното идентифициране на болестта на Алцхаймер, но все още не е идентифициран надежден инструмент за тази цел. Тъй като болестта на Алцхаймер е предимно нарушение на невропластичността, централната проблемът става идентифицирането на инструмент или инструменти, които могат точно да изследват болестта на Алцхаймер специфични промени във всички стадии на болестта на Алцхаймер. Също така е от решаващо значение да можете да измервате тези промени, като използвате показатели, универсални за популацията, но уникални за индивида във времето, за да откриете взаимодействието между болестта на Алцхаймер и последствията от нормалното стареене и да прецените къде се намира субектът в континуума на ранното стареене. когнитивен спад свързани с болестта на Алцхаймер спрямо нормалното стареене. Такъв инструмент или инструменти биха осигурили по-правилно адекватно записване, придържане към протокола и задържане на субекти, за които има вероятност да се възползват от терапевтичните интервенции, и биха позволили проектиране на лечения и оценки на тяхната ефективност.

Проучването на няколко когнитивни теории и подходи за оценка на паметта идентифицира задачата за непрекъснато разпознаване (CRT) като парадигма, имаща подходяща теоретична основа за разработване на ранна болест на Алцхаймер измервателен уред. CRT се прилагат широко в академични среди изследване на епизодичната памет. Използвайки компютъризиран CRT онлайн, епизодичната памет може да бъде измерена на всеки интервал, дори няколко пъти на ден. Такъв CRT може да бъде достатъчно прецизен за измерване на фините промени, свързани с ранните Болестта на Алцхаймер и разграничаване на тези промени от други неврологични увреждания и общи промени, свързани с възрастта. Тестът за памет MemTrax, разработен за тази цел, е един такъв онлайн CRT и е достъпен в световната мрежа от 2005 г. (www.memtrax.com). MemTrax има силна лицева и конструктивна валидност. Снимките бяха избрани като стимули, така че влиянието на езика, образованието и културата да може да бъде сведено до минимум за лесно адаптиране в различни страни по света, което се доказа с внедряването на китайска версия в Китай (www.memtrax. cn и разработването на WeChat mini версия на програмата, която да отговаря на навиците на потребителите в Китай).

- Представя се тест за памет MemTrax 50 стимула (снимки) на субекти, инструктирани да обръщат внимание на всеки стимул и да откриват повторение на всеки стимул чрез един отговор, генериран толкова бързо, колкото субектът е в състояние. А Тестът MemTrax продължава по-малко от 2.5 минути и измерва точността на паметта научени елементи (представени като процент правилни [PCT]) и време за разпознаване (средно време за реакция на правилни отговори [RGT]). MemTrax PCT измерванията отразяват неврофизиологичните събития, които се случват по време на фазите на кодиране, съхранение и извличане, поддържащи епизодичната памет. Мерките MemTrax RGT отразяват ефективността на зрителната система на мозъка и мрежите за визуално разпознаване за идентифициране на сложните повтарящи се стимули, както и изпълнителните и други когнитивни функции и скоростта на двигателя. Мозъкът има няколко стъпки за обработка на визуална информация и съхраняването й в разпределена мрежа от неврони. Скоростта на разпознаване отразява колко време е необходимо на мозъчните мрежи, за да съпоставят стимул, който е бил представен наскоро и да извършат отговор. Фундаменталният дефицит на ранната болест на Алцхаймер е неуспехът при установяването на мрежово кодиране, така че информацията постепенно се съхранява все по-неадекватно, за да бъде точно или ефикасно разпозната.

Освен това MemTrax изследва и инхибирането. Субектът е инструктиран да реагира по време на теста само когато има повтарящ се стимул/сигнал. Правилно отхвърляне е, когато субектът не реагира на снимка, показана за първи път. Следователно субектът трябва да потисне импулса да отговори на нова картина, което може да бъде особено предизвикателно след показване на две или три последователни повтарящи се картини. Следователно фалшиво положителните отговори са индикация за дефицит в инхибиторните системи на фронталните лобове и такъв модел на дефицит се появява при пациенти с фронтотемпорална деменция (Ashford, клинично наблюдение).

MemTrax сега се използва от над 200,000 XNUMX лица в четири държави: Франция (HAPPYneuron, Inc.); Съединените щати (Здравето на мозъка Регистър, лидер в набирането на персонал за болестта на Алцхаймер и MCI проучвания, Холандия (Университет на Вагенинген); и Китай (SJN Biomed LTD). Данни сравняването на MemTrax с MoCA при пациенти в напреднала възраст от Холандия показва, че MemTrax може да оцени когнитивната функция, разграничавайки нормалните възрастни хора от индивидите с лека когнитивна дисфункция. Освен това изглежда, че MemTrax разграничава Parkinsonian/Lewy телесна деменция (забавено време за разпознаване) от деменция от типа на болестта на Алцхаймер въз основа на времето за разпознаване, което потенциално може да допринесе за по-голяма диагностична точност. Публикувано казус също така показва, че MemTrax може да се използва за проследяване на ефикасността за ефективни терапевтични интервенции при ранна болест на Алцхаймер пациенти с болест.

Необходими са допълнителни проучвания, за да се определи:

  1. Прецизността на MemTrax, особено при разграничаването на обичайните свързани с възрастта ефекти върху познавателната способност, включително учене и памет, от надлъжните промени, свързани с ранната н.е.
  2. Специфичната връзка на показателите на MemTrax с континуума на Прогресия на болестта на Алцхаймер от много ранно леко когнитивно увреждане до умерена деменция. Тъй като MemTrax може да се повтаря често, този подход може потенциално да осигури когнитивна базова линия и може да покаже клинично значими промени с течение на времето.
  3. Дали MemTrax може да измерва когнитивния спад на субекта (SCD). Понастоящем няма обективни инструменти за оценка, които биха могли да открият SCD. Уникалните свойства на MemTrax изискват задълбочено проучване на неговата полезност за откриване на SCD и едно проучване в момента се провежда в Китай в това отношение.
  4. До каква степен MemTrax тест може да предвиди бъдещи промени при пациенти с болестта на Алцхаймер самостоятелно и във връзка с други тестове и биомаркери.
  5. Полезността на MemTrax и показатели, получени от MemTrax измерва самостоятелно или във връзка с други тестове и биомаркери като Алцхаймер диагностика на заболяването в клиниката.

БЪДЕЩИ НАПРАВЛЕНИЯ

За клинично и обществено приемане трябва да има анализ на „цената-стойност” за определяне на ползата от теста за ранно откриване на болестта на Алцхаймер и инструменти за ранно откриване. Кога трябва да започне скринингът за болестта на Алцхаймер е важен въпрос, който изисква бъдещо разглеждане. Това определяне до голяма степен зависи от това колко рано преди появата на симптомите може да бъде открит клинично значим дефицит. Има проучвания, които показват, че първото забележими когнитивни промени, свързани с развитието на деменция се появяват 10 години преди началото на клинично диагностицираните симптоми. Неврофибриларните изследвания при аутопсията проследяват болестта на Алцхаймер назад до около 50 години и дори може да се простират до юношеството. Все още не е определено дали тези ранни промени могат да бъдат преведени в откриваеми маркери на когнитивна дисфункция. Разбира се, сегашните инструменти нямат това ниво на чувствителност. Въпросът тогава е дали бъдещето, значително по-чувствително, тестовете могат да идентифицират много по-ранни промени в когнитивните функция, свързана с болестта на Алцхаймер и с адекватна специфичност. С прецизността на MemTrax, особено с множество тестове, често повтаряни за продължителен период от време, може да бъде възможно за първи път да се проследи паметта и когнитивни промени при индивиди в риск в продължение на десетилетие преди клинично очевидно когнитивно увреждане се развива. Данните за различни епидемиологични фактори (напр. затлъстяване, хипертония, посттравматично стресово разстройство, травматично мозъчно увреждане) предполагат, че някои хора вече са предразположени към увреждане на паметта и/или към развитие на деменция и болест на Алцхаймер на четиридесет или по-рано. Тези широко разпространени популации при рискът демонстрира ясна необходимост от идентифициране и определяне на най-ранните когнитивни маркери за ранна невродегенерация и болестта на Алцхаймер с подходящи скринингови инструменти.

БЛАГОДАРНОСТИ

Авторите благодарят на Мелиса Джоу за нейната критика четене на статията.

ВНОСКИ НА АВТОРИТЕ

XZ участва в замислянето на прегледа и съставянето на ръкописа; JWA участва в предоставянето на съдържание, свързано с MemTrax, и преразглеждането на ръкописа.